Σύνδεσμοι


 

1. ΟΡΙΣΜΟΙ

 


 

1.1 Ορισμός Εμμηναρχής

 


 

1.2 Ορισμός Γενετησιακής Περιόδου

 


 

2. ΚΑΤΑΜΗΝΙΟΣ ΚΥΚΛΟΣ

 


 

2.1 Υποθάλαμος-Υπόφυση-Ωοθήκες

 


 

2.1.1 GnRH

 


 

2.1.2 FSH-LH

 


 

2.1.3 Οιστρογόνα

 


 

2.1.4 Προγεστερόνη

 


 

2.1.5 Ανασταλτίνη (ινχιμπίνη), ακτιβίνη

 


 

2.1.6 Feedback (παλίνδρομη αλληλορύθμιση)

 


 

2.2 Ενδοκρινολογικές Διεργασίες Καταμήνιου Κύκλου

 


 

2.2.1 Παραγωγική Φάση

 


 

2.2.2 Ωοθυλάκια

 


 

2.2.3 Θεωρία Δύο Κυττάρων

 


 

2.2.4 Κυρίαρχο Ωοθυλάκιο (Επικρατούν)

 


 

2.2.5 Ωοθυλακιορρηξία

 


 

2.2.6 Εκκριτική Φάση

 


 

2.2.7 Ωχρό Σωμάτιο

 


 

2.3 Ενδοκρινολογική Διεργασία Κατά Την Εγκυμοσύνη Και Την Γαλουχία

 


 

2.3.1 Η Χοριακή Γοναδοτροπίνη (β-hCG)

 


 

2.3.2 Οιστρογόνα

 


 

2.3.3 Προγεστερόνη (PRG)

 


 

2.3.4 Προλακτίνη (PRL)

 


 

2.3.5 Ωκυτοκίνη (OXT)

 


 

3. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ – ΠΡΟΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ

 


 

3.1.1 Ορισμός Εμμηνόπαυσης

 


 

3.1.2 Ορισμός Προεμμηνόπαυσης

 


 

3.1.3 Ορισμός Μετεμμηνόπαυσης

 


 

3.1.4 Ορισμός Περιεμμηνόπαυσης

 


 

3.2 Προεμμηνόπαυση

 


 

3.3 Εμμηνόπαυση – Αίτια

 


 

4. ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ

 


 

4.1 Συνέπειες Και Επιπτώσεις Της Εμμηνόπαυσης

 


 

5. ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ – ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

 


 

6. ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ

 


 

6.1 Εισαγωγή

 


 

6.2 Ενδείξεις Χορήγησης ΟΘΥ

 


 

6.3 Δράσεις ΟΘΥ

 


 

6.4 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

 


 

6.5 Αντενδείξεις Χορήγησης

 


 

6.6 Πρακτικά Θέματα

 


 

6.6.1 Έναρξη ΟΘΥ

 


 

6.6.2 Επιλογή Σκευάσματος

 


 

6.6.3 Οδός Χορήγησης

 


 

6.7.1 Τιβολόνη

 


 

6.7.2 SERMs

 


 

7. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ, ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

 


 

7.1 Εισαγωγή

 


 

7.2 Ηλικία κατά την εμμηνόπαυση και την εμμηναρχή ως προδιαθεσικοί παράγοντες εμφάνισης καρκίνου

 


 

7.3 Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης και καρκίνος ενδομητρίου

 


 

7.4 Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης και καρκίνος ωοθηκών

 


 

7.5 Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης και καρκίνος μαστού

 


 

8. ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ

 


 

8.1 Φυτο-Οιστρογόνα

 


 

8.2 Βοτανοθεραπεία

 


 

8.3 Βιταμίνες - Ιχνοστοιχεία

 


 

8.4 Φυσική Σωματική Άσκηση Και Ειδικές Σωματικές Θεραπείες

 


 

9. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 



Ενδοκρινολογία της εμμηνόπαυσης και συσχετισμός με γυναικολογικούς καρκίνους


 

ΖΑΚΑΣ ΚΩΝΣΤΑΝΤΙΝΟΣ - ΠΑΠΑΦΑΚΛΗ ΕΥΓΕΝΙΑ

ΕΙΣΗΓΗΤΗΣ: ΓΕΩΡΓΙΟΣ ΙΑΤΡΑΚΗΣ

ΑΘΗΝΑ 2015

 

1. ΟΡΙΣΜΟΙ

1.1 Ορισμός Εμμηναρχής

Η εμφάνιση της πρώτης εμμηνορρυσίας καλείται εμμηναρχή και παρουσιάζεται συνήθως μεταξύ του 11ου-14ου έτους. Η εμμηνορρυσία είναι η κατάληξη της μηνιαίας κυκλικής ανάπτυξης, υπερπλασίας και απόπτωσης του ενδομητρίου και εκδηλώνεται με αιμορραγία από τον κόλπο. Στα δύο πρώτα χρόνια η εμμηνορρυσία μπορεί να είναι ασταθής με ακανόνιστη αιμορραγία και οι κύκλοι να είναι ανωοθυλακιορρηκτικοί. [1,2]

1.2 Ορισμός Γενετησιακής Περιόδου

Είναι η περίοδος κατά την οποία η γυναίκα είναι οργανικά ώριμη να αναπαραχθεί. Αυτή η περίοδος, η οποία διαρκεί περίπου 32 χρόνια, ξεκινά από τα 15 έτη και τελειώνει στα 47. Η μεγαλύτερη γονιμότητα εμφανίζεται περί το 24ο ηλικιακό έτος. [1,2]

2. ΚΑΤΑΜΗΝΙΟΣ ΚΥΚΛΟΣ

2.1 Υποθάλαμος-Υπόφυση-Ωοθήκες

2.1.1 GnRH

Η GnRH (εκλυτική ορμόνη των γοναδοτροπινών – gonadotropine releasing hormone) είναι ένα δεκαπεπτίδιο που ανήκει στις εκλυτικές ορμόνες που παράγονται και εκκρίνονται κατά ώσεις στον υποθάλαμο και διαμέσου της πυλαίας κυκλοφορίας της υπόφυσης φτάνουν στον πρόσθιο λοβό της. Εκεί διεγείρει τα γοναδοτρόφα κύτταρα, τα οποία και εκκρίνουν τις γοναδοτροπίνες FSH (θυλακιοτρόπος ορμόνη – follicle stimulating hormone) και LH (ωχρινοτρόπος ορμόνη - luteinizing hormone). Η εκκριτική αυτή δραστηριότητα αρχίζει από την εμβρυική ηλικία και γίνεται έντονη στη νεογνική και βρεφική. Ακολουθεί μια περίοδος νηνεμίας κατά την παιδική ηλικία μέχρι την εφηβεία, όπου και επανενεργοποιείται. [1,3,4]

2.1.2 FSH-LH

Οι γοναδοτροπίνες είναι γλυκοπρωτεΐνες, που εκκρίνονται από τον πρόσθιο λοβό της υπόφυσης υπό την επίδραση της κατά ώσης έκκρισης της GnRH. Η έκκρισή τους στη γυναίκα είναι περιοδική (κυκλική). Η FSH ωοθυλακιοτρόπος ορμόνη προκαλεί την ανάπτυξη και την ωρίμανση των ωοθυλακίων. Η LH ωχρινοτρόπος ορμόνη είναι υπεύθυνη για την ωοθυλακιορρηξία, τη διατήρηση της λειτουργίας του ωχρού σωματίου και την έναρξη της στεροειδογένεσης. [5,6]

2.1.3 Οιστρογόνα

Παράγονται καθ όλη τη διάρκεια του ωοθηκικού κύκλου. Τα κυριότερα οιστρογόνα είναι η οιστραδιόλη (Ε2), η οιστρόνη (Ε1) και η οιστριόλη (Ε3). Η οιστραδιόλη και η οιστρόνη παράγονται:
• από τα κύτταρα της κοκκώδους στιβάδας με τη διαδικασία της αρωματοποίησης, δηλαδή με τη μετατροπή των ανδρογόνων, που παράγονται στην έσω θήκη των ωοθυλακίων, σε οιστρογόνα
• από τα κύτταρα των εκφυλισμένων ωοθυλακίων
• τα κύτταρα του ωχρού σωματίου
• τον πλακούντα
• τον φλοιό των επινεφριδίων
• τον περιφερικό λιπώδη ιστό κατά την εμμηνόπαυση Δράσεις των οιστρογόνων: [1,6]
• Δευτερογενή χαρακτηριστικά φύλου (στενοί ώμοι, κατανομή λίπους, μικρός λάρυγγας/λεπτή φωνή, ευρεία λεκάνη, στήθος, τρίχωση).
• Κατακράτηση ύδατος, αλάτων, αύξηση σωματικού βάρους προ της εμμηνορρυσίας.
• Αύξηση πηκτικότητας του αίματος, κίνδυνος θρόμβωσης.
• Αναστολή της δράσης των οστεοκλαστών.
• Αύξηση της libido, επίδραση στην ψυχολογία.
• Ελάττωση της χοληστερόλης του αίματος.
• Ελάττωση της βασικής θερμοκρασίας του σώματος.
• Πρόκληση κυκλικών μεταβολών του ενδομητρίου, του τραχήλου, του κολπικού επιθηλίου, σε συνδυασμό με τις δράσεις της προγεστερόνης
• Ευνοούν την ωρίμανση του ωοθυλακίου και του ωαρίου.
• Αναπτύσσουν τη μήτρα και διεγείρουν την υπερπλασία του βλεννογόνου της.
• Μεταβάλλουν τη σύσταση της βλέννης του βύσματος του τραχήλου της μήτρας, ώστε να διευκολύνεται η κίνηση των σπερματοζωαρίων.
• Αναγεννούν και αναπτύσσουν τη λειτουργική στιβάδα του ενδομητρίου (αιφνίδια ελάττωση της ποσότητας των οιστρογόνων προκαλεί απόπτωση και εμφάνιση κολπικής αιμόρροιας).
• Ρίχνουν το pH του κόλπου και μειώνουν τον κίνδυνο λοίμωξης.
• Αυξάνουν τον τόνο της ουροδόχου κύστεως και ασκούν κυκλικές μεταβολές στο επιθήλιο του κυστικού τριγώνου.
• Αύξηση των οιστρογόνων προκαλεί ελάττωση της έκκρισης FSH και αύξηση ή ελάττωση της έκκρισης της LH.

2.1.4 Προγεστερόνη

Εκκρίνεται από το ωοθυλάκιο, το ωχρό σωμάτιο, τον πλακούντα και τον φλοιό των επινεφριδίων. Για τις περισσότερες από τις δράσεις της είναι απαραίτητο να έχει προηγηθεί ή να εκδηλώνεται ταυτόχρονα η δράση των οιστρογόνων.

Δράσεις προγεστερόνης: [1,6]

• Αύξηση βασικής θερμοκρασίας του σώματος
• Αντισυλληπτική δράση (αναστέλλει την παραγωγή της LH με συνέπεια την αναστολή της ωορρηξίας –αρνητική παλίνδρομη αλληλορύθμιση, στενεύει το στόμιο του τραχήλου της μήτρας, μεταβάλλει τη σύσταση του βλεννώδους βύσματος του τραχήλου, καθιστώντας το αδιαπέραστο στα σπερματοζωάρια)
• Μετατρέπει το παραγωγικό ενδομήτριο σε εκκριτικό
• Διεγείρει την πάχυνση του μυομητρίου και ευνοεί την εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου
• Συντελεί στην ομαλή εξέλιξη της κύησης

2.1.5 Ανασταλτίνη (ινχιμπίνη), ακτιβίνη

Είναι γλυκοπρωτεΐνες που παράγονται κυρίως απ τα κοκκώδη κύτταρα του ωοθυλακίου. Οι ορμόνες αυτές ρυθμίζουν την έκκριση της FSH. Η ανασταλτίνη δρα ανασταλτικά, ενώ η ακτιβίνη διεγείρει την έκκρισή της. Κατά την παραγωγική φάση, η δράση της ανασταλτίνης συντελεί στην ανάπτυξη του κυρίαρχου ωοθυλακίου μέσω της μείωσης των επιπέδων της FSH. [1,7,8,9]

2.1.6 Feedback (παλίνδρομη αλληλορύθμιση)

Η φυσιολογική αναπαραγωγική λειτουργία της γυναίκας εξαρτάται από τη διατήρηση της ισορροπίας μεταξύ υποθαλάμου (εκλυτικής ορμόνης των γοναδοτροπινών [GnRH]), υπόφυσης (γοναδοτροπίνες FSH, LH) και ωοθηκών (στεροειδή, Ε2, προγεστερόνη). Η ισορροπία αυτή εξασφαλίζεται με την παλίνδρομη αλληλορύθμιση (feedback) η οποία διακρίνεται σε αρνητική και θετική. Πχ, όταν υπό την επίδραση των αυξανόμενων στο αίμα οιστρογόνων γίνεται αναστολή της έκκρισης GnRH, FSH, LH, έχουμε αρνητικό feedback. Όταν, υπό την επίδραση των αυξημένων σε υψηλά επίπεδα οιστρογόνων κατά τη φάση της ωορρηξίας, γίνεται αύξηση της LH (αιχμή) έχουμε θετικό feedback. Ακόμα η παλίνδρομη αλληλορύθμιση διακρίνεται σε: μακρά (επίδραση μεταξύ ωοθηκών και υποθαλάμου-υπόφυσης), βραχεία (μεταξύ υπόφυσης και υποθαλάμου) και υπερβραχεία (υποθάλαμος, αναστολή GnRH) [1,6,9]

2.2 Ενδοκρινολογικές Διεργασίες Καταμήνιου Κύκλου

Καθ’ όλη τη διάρκεια της γεννετησιακής περιόδου της γυναίκας το γεννητικό σύστημα υφίσταται ρυθμικές μηνιαίες μεταβολές, που επαναλαμβάνονται περίπου κάθε 28 ημέρες, οι οποίες προκαλούνται από τις δράσεις των γοναδοτροπινών της υπόφυσης και έχουν σκοπό την ωρίμανση, την γονιμοποίηση του ωαρίου και την εμφύτευσή του στην ενδομητρική κοιλότητα. Αν δεν πραγματοποιηθεί η γονιμοποίηση, ο κύκλος τελειώνει με την εμφάνιση της έμμηνου ρύσης. Το σύνολο αυτών των μεταβολών αποτελεί τον καταμήνιο ή γενετικό κύκλο.
Η διάρκεια ενός φυσιολογικού κύκλου κυμαίνεται από 21-35 ημέρες [6]. Ως πρώτη ημέρα του κύκλου ορίζεται η πρώτη μέρα εμφάνισης της έμμηνου ρύσης. Για την καλύτερη περιγραφή του καταμήνιου κύκλου τον διαχωρίζουμε σε τρεις φάσεις: την παραγωγική φάση, την ωοθυλακιορρηξία και την εκκριτική φάση. [10]

ΕΙΚΟΝΑ 1 – ΚΑΤΑΜΗΝΙΟΣ ΚΥΚΛΟΣ

2.2.1 Παραγωγική Φάση

Αρχίζει με την αρχή της εμμήνου ρύσεως και τελειώνει με την ωοθυλακιορρηξία, έχει μέση διάρκεια 14 ημέρες, μπορεί όμως και να κυμανθεί από 8-21 ημέρες. Ορισμένα ωοθυλάκια αρχίζουν να αναπτύσσονται, ένα από αυτά θα φτάσει σε ωρίμανση την 5η-7η ημέρα (κυρίαρχο). Τα υπόλοιπα εκφυλίζονται και γίνονται άτρητα. [1,10]

2.2.2 Ωοθυλάκια

Το ωοθυλάκιο αποτελεί τη βασική λειτουργική μονάδα της ωοθήκης. Ο σχηματισμός των ωοθυλακίων ξεκινά από την εμβρυική ηλικία. Κατά τις πρώτες εβδομάδες της κύησης τα γεννητικά κύτταρα μεταναστεύουν από την αλαντοΐδα και το τελικό έντερο του εμβρύου στη γεννητική ταινία και πολλαπλασιάζονται. Περί την 20η εβδομάδα της κύησης ο αριθμός των
ωογονίων είναι περίπου 6.5-7 εκατομμύρια. Την ίδια περίοδο αρχίζει η εκφύλισή τους. Τα επιζώντα εξελίσσονται σε αρχέγονα ωοθυλάκια, έτσι στις ωοθήκες του νεογνού υπάρχουν 1.000.000 αρχέγονα ωοθυλάκια.
Τα αρχέγονα ωοθυλάκια αποτελούνται από το ωάριο και ένα στίχο πλακωδών επιθηλιακών κυττάρων (προκοκκώδη κύτταρα), τα οποία περικλείονται από τη βασική μεμβράνη. Ένας αριθμός αρχέγονων ωοθυλακίων συνεχίζουν να ωριμάζουν και μετατρέπονται σε πρωτογενή ωοθυλάκια. Το ωάριο αυξάνει σε μέγεθος, περιβάλλεται από μια γλυκοπρωτεϊνική μεμβράνη, τη διάφανη ζώνη, και περιφερικά αναπτύσσεται μια σειρά κοκκωδών κυττάρων τα οποία εμφανίζουν υποδοχείς της FSH. Με την ανάπτυξη του πρωτογενούς ωοθυλακίου σχηματίζεται το δευτερογενές ωοθυλάκιο. Τα κοκκώδη κύτταρα πολλαπλασιάζονται και σχηματίζουν πολλαπλές στιβάδες. Τα κύτταρα, που περιβάλλουν το ωοθυλάκιο, σχηματίζουν μια θήκη γύρω από τη βασική μεμβράνη. Η θήκη διαχωρίζεται στην έσω θήκη (κοντά στη βασική μεμβράνη) και στην έξω θήκη.
Στη φάση αυτή αναπτύσσεται ένα αγγειακό δίκτυο, που θα βρεθεί αργότερα εντός των κυττάρων της θήκης. Η ύπαρξη του αγγειακού αυτού δικτύου, είναι πολύ σημαντική γιατί διαμέσου αυτού το ωοθυλάκιο έρχεται σε επαφή με τις γοναδοτρόπες ορμόνες που κυκλοφορούν στο αίμα (την FSH και την LH), η έκκριση των οποίων οφείλεται στη δράση της εκλυτικής ορμόνης GnRH του υποθαλάμου στην υπόφυση. Παράλληλα εμφανίζονται υποδοχείς της LH στα κύτταρα της έσω θήκης. Μεταξύ των κοκκωδών κυττάρων σχηματίζονται μικροί χώροι που περιέχουν ωοθυλακικό υγρό. Καθώς το ωοθυλάκιο συνεχίζει να αναπτύσσεται, αυτοί οι μικροί χώροι συνενώνονται και δημιουργούν το άντρο. Η LH διεγείρει την παραγωγή ανδρογόνων από τα κύτταρα της θήκης, ενώ η FSH διεγείρει τη δράση της αρωματάσης στα κοκκώδη κύτταρα, με τη βοήθεια της οποίας τα ανδρογόνα μετατρέπονται σε οιστρογόνα. Η ωοθυλακική ανάπτυξη μετά την εμφάνιση του άντρου εξαρτάται από τη δράση των γοναδοτροπινών (αρχικά της FSH και στη συνέχεια της LH). Η FSH και τα οιστρογόνα συντελούν στη δημιουργία υποδοχέων της LH και στα κοκκώδη κύτταρα. Στο ώριμο προωοθυλακιορρηκτικό ωοθυλάκιο (επικρατούν ή κυρίαρχο) παρατηρείται πολλαπλασιασμός και διαφοροποίηση των κυττάρων της κοκκώδους στιβάδας με αποτέλεσμα το σχηματισμό του ωοφόρου δίσκου από τα κύτταρα που βρίσκονται κοντά στο ωάριο. Κατά την ωοθυλακιορρηξία το ωάριο απελευθερώνεται μαζί με τον ωοφόρο δίσκο, διευκολύνοντας τη σύλληψή του απ’ τους κροσσούς της σάλπιγγας και επιτρέποντας τη γονιμοποίηση του. [1,4,7-9,11]

ΕΙΚΟΝΑ 2 – ΕΞΕΛΙΞΗ ΩΟΘΥΛΑΚΙΟΥ

2.2.3 Θεωρία Δύο Κυττάρων

Κατά τη διάρκεια ανάπτυξης του ωοθυλακίου προς το στάδιο του άντρου, τα κύτταρα της έσω θήκης υπό την επίδραση της LH και τα κοκκώδη κύτταρα υπό την επίδραση της FSH συνθέτουν στεροειδή (ανδρογόνα, οιστρογόνα, προγεστερόνη). Η χοληστερόλη εισέρχεται στα κύτταρα της θήκης και εκεί με τη δράση ενζύμων μετατρέπεται σε ανδρογόνα (τεστοστερόνη, ανδροστενεδιόνη Δ4). Τα ανδρογόνα διαχέονται μέσω της βασικής μεμβράνης στα κοκκώδη κύτταρα. Εκεί, καθώς αυτά διεγείρονται από την FSH με τη βοήθεια ενός ενζύμου που ονομάζεται αρωματάση, τα ανδρογόνα μετατρέπονται σε οιστρογόνα Ε2, Ε1. Η μετατροπή αυτή των ανδρογόνων σε οιστρογόνα ονομάζεται αρωματοποίηση και εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το ποσοστό σωματικού λίπους. [3,4,7-9]

2.2.4 Κυρίαρχο Ωοθυλάκιο (Επικρατούν)

Κατά την ήβη στις ωοθήκες υπάρχουν 300-400 χιλιάδες ωοθυλάκια. Ορισμένα μόνο από αυτά θα ωριμάσουν, ενώ τα υπόλοιπα εκφυλίζονται και γίνονται άτρητα. Σε όλη τη διάρκεια της ζωής μιας γυναίκας 400 περίπου ωοθυλάκια ωριμάζουν και οδηγούνται σε ωοθυλακιορρηξία. Όταν ο άξονας υποθάλαμος- υπόφυση-ωοθήκες λειτουργεί κανονικά, κάθε μήνα την 5η-7η μέρα του κύκλου γίνεται επιλογή ενός ωοθυλάκιου, το οποίο θα ωριμάσει και θα οδηγηθεί σε ωοθυλακιορρηξία. Αυτό ονομάζεται επικρατούν ή κυρίαρχο ωοθυλάκιο.
Η κυκλική μεταβολή της FSH παίζει σημαντικό ρόλο στην επιλογή του κυρίαρχου ωοθυλακίου. Αυξανόμενα, τα επίπεδα των οιστρογόνων στο αίμα λόγω της αρωματοποίησης, προκαλούν αναστολή της FSH (αρνητικό Feedback) στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης. Η μείωση των επιπέδων της FSH προκαλεί μείωση της αρωματοποίησης στα λιγότερο ανεπτυγμένα ωοθυλάκια, τα οποία οδηγούνται σε ατρησία. Το περισσότερο ανεπτυγμένο ωοθυλάκιο θα συνεχίσει την παραγωγή οιστρογόνων λόγω του μεγάλου αριθμού κοκκωδών κυττάρων με αποτέλεσμα την ωοθυλακιορρηξία. [9]
Λόγω των αυξημένων επιπέδων των οιστρογόνων του πλάσματος, το ενδομήτριο παρουσιάζει υπεραιμία, υπερτροφία και υπερπλασία. Το εξωτερικό τραχηλικό στόμιο διευρύνεται με αργό ρυθμό, η τραχηλική βλέννη αρχίζει να γίνεται περισσότερο διαυγής με μεγαλύτερη εκτασιμότητα και το pH της γίνεται βαθμιαία από όξινο αλκαλικό, ενώ συνυπάρχει υπερπλασία και υπερτροφία των κροσσωτών κυττάρων των σαλπίγγων. [1]

2.2.5 Ωοθυλακιορρηξία

Τη 14η ημέρα σε κύκλο 28 ημερών, γίνεται η ρήξη του κυρίαρχου ωοθυλακίου και η απελευθέρωση του ωαρίου από μία εκ των δύο ωοθηκών. Σπάνια μπορεί να γίνει απελευθέρωση ωαρίου και από τις 2 ωοθήκες (ετεροζυγωτικά δίδυμα). Η ωοθυλακιορρηξία μπορεί να συνοδεύεται από ελαφρύ άλγος και μικρή απελευθέρωση αίματος στον κόλπο. Το κυρίαρχο ωοθυλάκιο παράγει υψηλές ποσότητες οιστρογόνων (οιστραδιόλη-Ε2). Όταν τα επίπεδα των οιστρογόνων στο αίμα ξεπεράσουν το όριο των 200-300pg/ml και παραμείνουν για χρονικό διάστημα 50 ωρών, προκαλείται απότομη αύξηση (αιχμή) των επιπέδων της LH (θετικό feedback). Η αιχμή της LH σηματοδοτεί την ωοθυλακιορρηξία, η οποία επέρχεται 10-12 ώρες μετά. Λόγω της αύξησης των οιστρογόνων το έξω τραχηλικό στόμιο κατά την ημέρα της ωοθυλακιορρηξίας φτάνει στο μεγαλύτερο εύρος του (περίπου διπλάσιο). Η ποσότητα, η διαύγεια και η ρευστότητα της τραχηλικής βλέννης αυξάνονται σημαντικά. Αν τα επίπεδα των οιστρογόνων του αίματος δεν είναι επαρκή και δεν προκαλέσουν την απότομη αύξηση της LH (αιχμή) δε γίνεται ωοθυλακιορρηξία και το ωοθυλάκιο παραμένει άτρητο. Σε αυτή την περίπτωση δεν υπάρχει εκκριτική φάση και ο κύκλος είναι μονοφασικός. [8]

2.2.6 Εκκριτική Φάση

Αρχίζει με την ωοθυλακιορρηξία και τελειώνει με την έμμηνο ρύση, έχει διάρκεια 14 ημέρες και χαρακτηρίζεται από υψηλές τιμές προγεστερόνης. Το ραγέν ωοθυλάκιο μετασχηματίζεται στο ωχρό σωμάτιο. Το ενδομήτριο είναι εκκριτικό, αν δεν υπάρξει σύλληψη το ωχρό σωμάτιο καταστρέφεται, το ενδομήτριο αποπίπτει και εμφανίζεται η έμμηνος ρύση Τα συστατικά του αίματος της έμμηνου ρύσης είναι το νεκρωμένο ενδομήτριο, αίμα, βλέννη, επιθηλιακά κύτταρα από τον τράχηλο και τον κόλπο. Η διάρκεια μιας φυσιολογικής έμμηνου ρύσεως είναι 3-6 ημέρες και το ποσό του αίματος που χάνεται, 30-50ml. [9]

2.2.7 Ωχρό Σωμάτιο

Το ωχρό σωμάτιο είναι ένας μικροσκοπικός και δραστήριος ενδοκρινής αδένας, ο οποίος σχηματίζεται μετά την ωοθυλακιορρηξία. Η κοιλότητα του ραγέντος ωοθυλακίου καλύπτεται από μικρή ποσότητα αίματος, ενώ τα κύτταρα της κοκκώδους στιβάδας και τα κύτταρα της θήκης διαφοροποιούνται, πολλαπλασιάζονται και παράγουν μια λιποειδή κίτρινη ουσία η οποία καταλαμβάνει το εσωτερικό του εναπομείναντος ωοθυλακίου για να δημιουργήσουν έναν καινούριο σχηματισμό που καλείται ωχρό σωμάτιο. Η διάρκεια ζωής του, εφ’ όσον δε γίνει γονιμοποίηση, είναι περίπου14 ημέρες συντηρούμενο από την LH. Η κύρια λειτουργία του είναι η παραγωγή οιστρογόνων και, κυρίως, προγεστερόνης και ινχιμπίνης (καταμήνιο ωχρό). Σε περίπτωση εγκυμοσύνης η ζωή του ωχρού σωματίου παρατείνεται μέχρι την 8η με 10η εβδομάδα της κύησης υπό την επίδραση της Β-χοριακής γοναδοτροπίνης και παράγει τις απαραίτητες για τη διατήρηση της εγκυμοσύνης ορμόνες μέχρι την ωρίμανση του πλακούντα (ωχρό τηςκύησης). Αν δε μεσολαβήσει γονιμοποίηση του ωαρίου το ωχρό σωμάτιο εκφυλίζεται και επέρχεται η ωχρινόλυση η οποία χαρακτηρίζεται από μειωμένη στεροειδογένεση και στη συνέχεια καταστροφή των κυττάρων του ωχρού σωματίου. [1,9,12,13]
Κατά την εκκριτική φάση το ενδομήτριο λόγω της προγεστερόνης γίνεται οιδηματώδες (για να υποδεχτεί το κύημα). Το τραχηλικό στόμιο, μετά την ωοθυλακιορρηξία, επανέρχεται στο αρχικό του εύρος για να ξανανοίξει λίγο πριν την έμμηνο ρύση. Η ποσότητα, η ρευστότητα, η εκτασιμότητα και η διαύγεια της τραχηλικής βλέννης, μειώνονται. Ελάττωση των κροσσωτών κυττάρων των σαλπίγγων. [1]
Με την εμφάνιση της εμμήνου ρύσεως ξεκινά η μετάβαση από το τέλος του κύκλου στην αρχή του επόμενου. Σταματά η αρνητική δράση της προγεστερόνης, της ανασταλτίνης και των οιστρογόνων προς τον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης λόγω της ωχρινόλυσης. Αυξάνεται η έκκριση των γοναδοτροπινών, κατά κύριο λόγο της FSH. Έτσι ενεργοποιούνται νέα ωοθυλάκια για ωρίμανση και αρχίζει η διαδικασία του νέου καταμήνιου κύκλου. [9]

2.3 Ενδοκρινολογική Διεργασία Κατά Την Εγκυμοσύνη Και Την Γαλουχία

Οι ορμόνες ευθύνονται για τις διαδικασίες που προετοιμάζουν το σώμα της γυναίκας για την εγκυμοσύνη και εν συνεχεία εξασφαλίζουν την ομαλή πορεία της τη σωστή ανάπτυξη του εμβρύου, και του νεογνού. Οι ορμόνες που παίζουν σημαντικό ρόλο κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας είναι τα οιστρογόνα, η προγεστερόνη, η χοριακή γοναδοτροπίνη, η προλακτίνη και η ωκυτοκίνη. Από τη σύλληψη μέχρι και τις πρώτες εβδομάδες της κύησης η παραγωγή προγεστερόνης και οιστρογόνων γίνεται από το ωχρό σωμάτιο το οποίο συντηρείται από τη χοριακή γοναδοτροπίνη. Στη συνέχεια ο ώριμος πλακούντας αρχίζει να εκκρίνει όλες τις απαραίτητες ορμόνες σε συνεργασία τόσο με τον οργανισμό της μητέρας όσο και του εμβρύου. Το ωχρό σωμάτιο ατροφεί. [4,6,12,14]

2.3.1 Η Χοριακή Γοναδοτροπίνη (β-hCG)

Η β-hCG (human chorionic gonadotropin) ξεκινά να παράγεται την ημέρα που το ωάριο εμφυτεύεται στη μήτρα, περίπου 3 ημέρες μετά τη γονιμοποίησή του. Το σημαντικό σημείο της παραγωγής της φτάνει στη 10η εβδομάδα κυήσεως και εν συνεχεία η τιμή της κατεβαίνει και παραμένει σταθερή το 2ο και 3ο τρίμηνο της κύησης Ο ρόλος της είναι να διατηρεί τη λειτουργία του ωχρού σωματίου ώσπου να δράσει ο πλακούντας καθώς και να διεγείρει την έκκριση τεστοστερόνης από τους εμβρυικούς όρχεις. Η ανίχνευση αυξημένης τιμής της χοριακής γοναδοτροπίνης στα ούρα ή στο αίμα επιβεβαιώνει την ύπαρξη εγκυμοσύνης. [9,4]

2.3.2 Οιστρογόνα

Κατά τη διάρκεια της κύησης η παραγωγή οιστρογόνων από τον πλακούντα είναι κατά 30 φορές περισσότερη. Τα αυξημένα επίπεδα οιστρογόνων προάγουν την ανάπτυξη των μαστών, συντελούν στην αύξηση του μεγέθους της μήτρας για την ομαλή ανάπτυξη του εμβρύου, προκαλούν χαλάρωση των συνδέσμων της πυέλου και της ηβικής σύμφυσης, διευκολύνοντας τον τοκετό. [9]

2.3.3 Προγεστερόνη (PRG)

Η δράση της είναι άμεσα συνδεδεμένη με την ομαλή συνέχιση της εγκυμοσύνης και την αποφυγή πρόωρου τοκετού. Προάγει την εμφύτευση του γονιμοποιημένου ωαρίου, καταστέλλει την ανοσολογική απάντηση της μήτρας έναντι του εμβρύου. Βοηθάει στην παραγωγή αλατοκορτικοειδών και γλυκοκορτικοειδών από τα επινεφρίδια του εμβρύου. Διατηρεί τη μήτρα σε ηρεμία κατά τη διάρκεια της κύησης, συμμετέχει στον τοκετό και προάγει την ανάπτυξη των γαλακτοφόρων πόρων του μαστού. [4]

2.3.4 Προλακτίνη (PRL)

Η έκκριση της προλακτίνης από τα λακτοτρόφα κύτταρα του πρόσθιου λοβού της υπόφυσης έχει στόχο τη διέγερση του μαστικού αδένα για παραγωγή και έκκριση γάλακτος (κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης τα αυξημένα ποσά οιστρογόνων και προγεστερόνης δρουν ανασταλτικά, η δράση της προλακτίνης αρχίζει με τη μείωση των οιστρογόνων και προγεστερόνης μετά τον τοκετό). Τα υψηλά επίπεδα προλακτίνης κατά τη διάρκεια της γαλουχίας έχουν και αντισυλληπτική δράση. [4,6]

2.3.5 Ωκυτοκίνη (OXT)

Είναι πεπτίδιο που παράγεται στον υποθάλαμο ως προ-ορμόνη, στη συνέχεια μεταφέρεται στον οπίσθιο λοβό της υπόφυσης από όπου και εκκρίνεται. Οι θηλαστικές κινήσεις και η διαστολή του τραχήλου της μήτρας, προκαλούν την έκκριση ωκυτοκίνης. Η ωκυτοκίνη επιταχύνει τον τοκετό προκαλώντας αύξηση της συχνότητας και της έντασης των συστολών της μήτρας. Τέλος, προκαλεί σύσπαση των μυϊκών ινών και των κυψελίδων του μαστού με αποτέλεσμα την εκροή γάλακτος κατά τον θηλασμό. [6]

 

3. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ – ΠΡΟΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ

 

3.1 Ορισμοί

3.1.1 Ορισμός Εμμηνόπαυσης

Είναι η συγκεκριμένη χρονική στιγμή που εμφανίζεται η τελευταία έμμηνος ρύση, οριστικοποιείται μετά την έλευση ενός έτους. Η μέση ηλικία εμφάνισής της είναι 50-51 έτη. Σε γυναίκες, με καρκίνο του μαστού (ΚΜ), που πρόκειται να υποβληθούν σε ορμονική θεραπεία (για τον ΚΜ), ως εμμηνοπαυσιακές θεωρούνται εκείνες που είναι >60 ετών, <60 ετών με αμφοτερόπλευρη ωοθηκεκτομή και εκείνες στις οποίες έχει σταματήσει η εμμηνορρυσία για >12 μήνες χωρίς να έχουν υποβληθεί σε αγωγή που θα δικαιολογούσε την αμηνόρροια (όπως χημειοθεραπεία).

3.1.2 Ορισμός Προεμμηνόπαυσης

Είναι η περίοδος στην οποία παρουσιάζεται μείωση της ωοθηκικής λειτουργίας, ξεκινά αρκετά χρόνια πριν την εμμηνόπαυση, περί το 40ο έτος, και τελειώνει με την εγκατάστασή της.

3.1.3 Ορισμός Μετεμμηνόπαυσης

Η χρονική περίοδος που ακολουθεί την εμμηνόπαυση και διαρκεί μέχρι την πλήρη εξάντληση της ωοθηκικής λειτουργίας περίπου στα 60-65 έτη.

3.1.4 Ορισμός Περιεμμηνόπαυσης

Η περίοδος που ξεκινά με την εμφάνιση προεμμηνοπαυσικών συμπτωμάτων και τελειώνει 1-2 έτη μετά την εμμηνόπαυση. [1,3,9,15]

3.2 Προεμμηνόπαυση

Χαρακτηρίζεται απ’ την προοδευτική εξάντληση των ωοθυλακίων και τις ορμονικές μεταβολές στον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-ωοθήκες. [16] Στα αρχικά στάδια της προεμμηνόπαυσης, ενώ παρουσιάζονται κάποιες μικρές ενδοκρινικές διαταραχές όπως μείωση επιπέδου ανασταλτίνης και μικρή αύξηση της FSH, η περίοδος αυτή παραμένει ασυμπτωματική. Στη φάση της προεμμηνοπαυσιακής περιόδου, που περιλαμβάνεται στην περιεμμηνόπαυση, παρατηρούνται εντονότερες ενδοκρινικές διαταραχές με αποτέλεσμα την περαιτέρω αύξηση της FSH και της LH, συνεχιζόμενη μείωση της ανασταλτίνης και μεγάλη διακύμανση στην παραγωγή των οιστρογόνων του πλάσματος που έχουν ως αποτέλεσμα ανωορρηκτικούς κύκλους και εμφάνιση ανωμαλιών της εμμήνου ρύσης. [17]
Η διάρκεια της παραγωγικής φάσης ελαττώνεται από 14 σε 8 ημέρες λόγω της αύξησης των ενδογενών γοναδοτροπινών που προκαλούν την ταχύτερη αύξηση του επικρατούντος ωοθυλακίου. Η διάρκεια της εκκριτικής φάσης παραμένει σταθερή. Καθώς ο ρυθμός των ωοθυλακίων μειώνεται συνεχώς, η διάρκεια του κύκλου αυξάνεται με αποτέλεσμα την εμφάνιση της έμμηνου ρύσης κάθε 2, 3 ή και περισσότερους μήνες. [11]
Τα συμπτώματα της περιόδου αυτής περιλαμβάνουν:

• Κολπική ξηρότητα
• Εξάψεις
• Εφιδρώσεις
• Προβλήματα ύπνου
• Υπερένταση
• Ταχυκαρδία
• Κεφαλαλγίες
• Λιποθυμικές τάσεις
• Ιλίγγους
• Αίσθημα ψύχους

Πολλά από τα παραπάνω συμπτώματα συνεχίζονται και κατά τη διάρκεια της εμμηνόπαυσης. [1,4,15]

 

 

ΠΙΝΑΚΑΣ 1 - ΣΥΣΤΗΜΑ ΣΤΑΔΙΟΠΟΙΗΣΗΣ ΠΕΡΙΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ STRAW

3.3 Εμμηνόπαυση – Αίτια

Η εμμηνόπαυση μπορεί να προκύψει ως αποτέλεσμα:

• Φυσικής μείωσης αναπαραγωγικών ορμονών (οιστρογόνα, προγεστερόνη, ανδρογόνα) και μόνιμης παύσης ωοθηκικής λειτουργίας
• Υστερεκτομής μετ’ εξαρτημάτων
• Χημειοθεραπείας/ακτινοθεραπείας: Η διατήρηση της γονιμότητας εξαρτάται από τη δόση του φαρμάκου και τη διάρκεια της θεραπείας, τη δόση ακτινοβολίας και την απόσταση των ωοθηκών από το πεδίο ακτινοβολίας [15]
• Πρώιμης ωοθηκικής ανεπάρκειας [18]
• Δίαιτας: η εμμηνόπαυση στις υποσιτιζόμενες γυναίκες προκύπτει συντομότερα από εκείνες που σιτίζονται σωστά. [19]
• Παρωτίτιδας: πάρα πολύ σπάνια ο ιός της παρωτίτιδας μπορεί να προκαλέσει βλάβη των ωοθηκών και να προκαλέσει πρώιμη εμμηνόπαυση.
• Κληρονομικού υπόβαθρου: έχει αποδειχθεί από έρευνα ότι οι γυναίκες εισέρχονται στην εμμηνόπαυση σχεδόν στην ίδια ηλικία με τις μητέρες τους. [20]
• Η κατανάλωση αλκοόλ έχει συσχετιστεί με πρώιμη εμμηνόπαυση [21]
• Υψηλό υψόμετρο [22]

4. ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΑ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ

Κατά την εμμηνόπαυση και ιδίως κατά την μετεμμηνοπαυσιακή περίοδο, η τιμή της ανασταλτίνης μειώνεται δραστικά με αποτέλεσμα τη μεγάλη αύξηση της τιμής της FSH και μικρότερη αύξηση της τιμής της LH (τα αυξημένα επίπεδα FSH και LH δείχνουν διακοπή της λειτουργίας των ωοθηκών). Ακόμη, έχουμε αναστροφή της σχέσης Ε2 οιστραδιόλης προς Ε1 οιστρόνης με επικράτηση της οιστρόνης ως κυρίαρχο οιστρογόνο. Παρατηρείται μεγαλύτερη ελάττωση οιστρογόνων σε σχέση με τα ανδρογόνα με αποτέλεσμα σχετικής υπερανδρογοναιμίας (αυξημένα επίπεδα τεστοστερόνης στο αίμα). Μετά την τελευταία έμμηνο ρύση, η προγεστερόνη απουσιάζει σταθερά. [11]
Οι ενδοκρινολογικές αυτές μεταβολές είναι υπεύθυνες για την εμφάνιση συμπτωμάτων και νόσων που συνδέονται με την εμμηνόπαυση. [9,15,23]

 

ΠΙΝΑΚΑΣ 2 – ΟΡΜΟΝΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΙΣ ΦΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΠΕΡΙΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ

4.1 Συνέπειες Και Επιπτώσεις Της Εμμηνόπαυσης

Η εμμηνόπαυση είναι μια φυσιολογική οργανική εξέλιξη που συμβαίνει σε όλες τις γυναίκες. Οι μεταβολές που υφίσταται ο γυναικείος οργανισμός λόγω της έλλειψης των οιστρογόνων δρουν πολυσυστηματικά. [1,3,9,15,23,24] .

Γεννητικό σύστημα: ατροφία γεννητικών οργάνων (μήτρας, ενδομητρίου), συρρίκνωση ωοθηκών, σαλπίγγων, ξηρότητα και στένωση κόλπου και μετατροπή του pH του κόλπου σε αλκαλικό, λέπτυνση του βλεννογόνου, ελάττωση της τραχηλικής βλέννης, με επιπτώσεις όπως ατροφικές κολπίτιδες, δυσπαρευνία, ευαισθησία σε τραυματισμούς, δυσφορία κατά τη σεξουαλική επαφή, μερική ή ολική πρόπτωση μήτρας.
Αν υπάρχουν ινομυώματα αυτά συνήθως, προοδευτικά, συρρικνώνονται. Παρόμοια μείωση εμφανίζει η αδενομύωση και οι εστίες ενδομητρίωσης.
Μαστοί: Λόγω της έλλειψης οιστρογόνου, παρουσιάζεται μείωση του όγκου και του σφρίγους των μαστών ενώ απουσίαζει πλέον η κυκλική εμφάνιση μασταλγίας.
Ουροποιητικό σύστημα: ατροφία ουρήθρας και σφιγκτήρα με συνέπειες συχνοουρία, νυκτουρία, ακράτεια και απώλεια ούρων, συχνές λοιμώξεις του ουροποιητικού, κυστεοκήλες.
Μυοσκελετικό σύστημα: υπασβεσταιμία, ελάττωση οστικής μάζας, διαταραχή της μικροαρχιτεκτονικής του οστού με συνέπεια οστεοπενία, οστεοπόρωση, κίνδυνο καταγμάτων.
Καρδιαγγειακό σύστημα: αύξηση της LDL (low-density lipoprotein) χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων, μείωση της HDL (high-density lipoprotein) χοληστερόλης με αποτέλεσμα αρτηριοσκλήρυνση, αθηροσκλήρωση, στεφανιαία νόσος.
Δέρμα: έλλειψη κολλαγόνου με επιπτώσεις ξηρότητα, λέπτυνση, γήρανση, καθυστέρηση επούλωσης τραύματος. Λόγω της έλλειψης οιστρογόνων έχουμε μείωση της τρίχωσης του εφηβαίου και της μασχάλης ενώ αυξάνεται η τρίχωση στο πρόσωπο λόγω της επίδρασης των μη αντιρροπούμενων ανδρογόνων.
Μεταβολισμός: επιβράδυνση μεταβολισμού με αποτέλεσμα την αύξηση του δείκτη μάζας σώματος.
Νευροψυχικές επιπτώσεις (πιθανώς μη-ορμονοεξαρτώμενες): άγχος, κατάθλιψη, αίσθημα κόπωσης, κοινωνική απομόνωση, μείωση της γενετήσιας ορμής, συσχετισμός με νόσο Alzheimer.

 

ΠΙΝΑΚΑΣ 3 – ΟΙ ΚΥΡΙΟΤΕΡΕΣ ΑΝΑΤΟΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΩΝ ΔΙΑΦΟΡΩΝ ΣΥΣΤΗΜΑΤΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΜΕΤΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΙΑΚΗ ΠΕΡΙΟΔΟ

 

5. ΙΑΤΡΙΚΗ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ – ΔΙΑΓΝΩΣΤΙΚΕΣ ΕΞΕΤΑΣΕΙΣ

Εκτίμηση ουρογεννητικού συστήματος.
Αμφίχειρη γυναικολογική εξέταση, τεστ Παπανικολάου και επισκόπηση (έλεγχος ατροφία, δυσπλαστικών και καρκινικών βλαβών, έλεγχος εμφάνισης κυστεοκήλης, πρόπτωσης μήτρας, κολπίτιδας).
Υπερηχογραφικός έλεγχος διακολπικά (έλεγχος του πάχους του ενδομητρίου, έλεγχος ενδομητρικής κοιλότητας για ύπαρξη πολυπόδων ή/και ινομυωμάτων και μεταβολής του μεγέθους των, έλεγχος του μεγέθους των ωοθηκών).
Μαστός: ιστορικό, οικογενειακό και προσωπικό, αξιολόγηση παραγόντων κινδύνου, κλινική εξέταση, μαστογραφία, υπέρηχος μαστών, σύσταση για αυτοεξέταση.
Οστεοπόρωση: οικογενειακό και ατομικό ιστορικό, κλινική εξέταση, μέτρηση οστικής πυκνότητας (μέθοδος Dexa) της οστικής μάζας σπονδυλικής στήλης ή των ισχίων.
Καρδιαγγειακό σύστημα: αιματολογικές εξετάσεις HDL/LDL, τριγλυκερίδια, ηλεκτροκαρδιογράφημα, υπερηχογράφημα καρδιάς, υπερηχογράφημα και Doppler καρωτίδων.
Αγγειοκινητικά: αξιολόγηση μνήμης, ποιότητας ύπνου, σεξουαλικότητας βάσει του ατομικού και οικογενειακού ιστορικού. [24]

6. ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ

6.1 Εισαγωγή

Εξαιτίας του ολοένα και αυξανόμενου αριθμού των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών, η θεραπεία των συμπτωμάτων και των εκάστοτε παθογενειών που βρίσκονται σε συνάρτηση με την εμμηνόπαυση αποτελεί σημαντικό κοινωνικοοικονομικό και ιατρικό ζήτημα. Το 30% των γυναικών στις αναπτυγμένες χώρες είναι μεγαλύτερες των 50 ετών και σύμφωνα με το προσδόκιμο ζωής τους, προβλέπονται επιπλέον 30 έτη ζωής μετεμμηνοπαυσιακά. Γι’ αυτό το λόγο, η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης (ΟΘΥ) αποτελεί πεδίο με ραγδαία ανάπτυξη, καθώς μπορεί να συνεισφέρει θετικά τόσο σε σωματικά όσο και σε ψυχικά πλαίσια στη ζωή της μετεμμηνοπαυσιακής γυναίκας.

6.2 Ενδείξεις Χορήγησης ΟΘΥ

Οι κυριότερες ενδείξεις αγωγής οιστρογόνων μαζί με προγεσταγόνο, ή μόνο οιστρογόνων σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή, είναι τα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα, μετρίου ή σοβαρού βαθμού, που περιλαμβάνουν τα αγγειοκινητικά και τα συμπτώματα του ουρογεννητικού συστήματος.
Η ΟΘΥ μπορεί να χορηγηθεί σε γυναίκες σε φυσική ή χειρουργικά τεθειμένη εμμηνόπαυση, καθώς και σε γυναίκες με εμμηνόπαυση με παθολογικά αίτια, όπως πρώιμη εμμηνόπαυση ή υπογοναδισμό. Παρά το γεγονός πως η ΟΘΥ αποτελεί εγκεκριμένη μέθοδο για την πρόληψη της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης στις ΗΠΑ, δεν αποτελεί πλέον θεραπεία πρώτης επιλογής [25].
Αναλόγως, η ΟΘΥ δε συστήνεται πια για την πρωτογενή ή δευτερογενή πρόληψη των καρδιαγγειακών νοσημάτων, ούτε για την πρόληψη της νόσου Alzheimer [26].

6.3 Δράσεις ΟΘΥ

• Δράση στα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα
Τα συνδυασμένα σκευάσματα οιστρογόνων με προγεστερόνη βελτιώνουν την εμμηνορρυσία, η οποία γνωρίζει διαταραχές κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο. Ωστόσο, καθώς αρκετές γυναίκες δεν επιθυμούν έμμηνο ρύση σε αυτή την περίοδο της ζωής τους, η χορήγηση ΟΘΥ με συνεχόμενο σχήμα κερδίζει έδαφος, με σκοπό τη μείωση της πιθανότητας αιμορραγίας από τον κόλπο.
Η ΟΘΥ έχει αποδεδειγμένα ευεργετική επίδραση σε μια σειρά συμπτωμάτων όπως οι εξάψεις, η νυχτερινή εφίδρωση, το αίσθημα παλμών και η συναισθηματική αστάθεια. Η έναρξη ΟΘΥ εξαφανίζει τα αγγειοκινητικά συμπτώματα στο 70% των περιπτώσεων και τα βελτιώνει σε ποσοστό 20%, ενώ μόνο το 10% των ασθενών παραμένει συμπτωματικό [27-30].
Η ΟΘΥ έχει επίσης ευμενή επίδραση στην ατροφική κολπίτιδα, καθώς αποκαθιστά το όξινο pH του κόλπου. Ανάλογες βελτιώσεις απαντώνται και στα ουρολογικά συμπτώματα, τα οποία προκύπτουν από την οιστρογονο- εξαρτώμενη δυσλειτουργία της ουρήθρας και της ουροδόχου κύστης [27-30].
Καθώς μεταξύ των συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης περιλαμβάνονται η ξηρότητα και η ελάττωση του πάχους του δέρματος εξαιτίας της μείωσης του κολλαγόνου, η χρήση ΟΘΥ σταματάει αλλά και αναστρέφει αυτή την εξέλιξη ενώ ταυτόχρονα βελτιώνει τον λόγο οιστρογόνων-ανδρογόνων με ευεργετικά αποτελέσματα στην απόπτωση των τριχών και την σμηγματόρροιας [27-30].
• Δράση στα οστά
Η θετική συσχέτιση μεταξύ μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και ΟΘΥ έχει πολλάκις επιβεβαιωθεί και τεκμηριωθεί και είναι γνωστό πως η τελευταία ελαττώνει τους δείκτες οστικού μεταβολισμού και τον αριθμό των σπονδυλικών και εξωσπονδυλικών καταγμάτων ενώ αυξάνει την οστική πυκνότητα [31-33].
• Δράση σε μεταβολικές παραμέτρους
Ανάμεσα στις μεταβολικές παραμέτρους στις οποίες επιδρά η ΟΘΥ είναι: η αύξηση της HDL-χοληστερόλης, η ελάττωση του ινωδογόνου και του παράγοντα πήξης VII, ελάττωση της αντιθρομβίνης και της συγκόλλησης των αιμοπεταλίων, βελτίωση της ανοχής της γλυκόζης και η ανακατανομή του λίπους. [34,35] Η μεταφορά των παρατηρήσεων αυτών σε κλινικό επίπεδο (ελάττωση θνησιμότητας από νοσήματα του καρδιαγγειακού) παραμένει, παρ’ όλα αυτά, ανεπιβεβαίωτη.

6.4 Ανεπιθύμητες Ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από τη λήψη οιστρογόνων μπορούν να συνοψισθούν στις εξής: ναυτία, μετεωρισμός, αύξηση βάρους, κατακράτηση ύδατος, τάση μαστών, πονοκέφαλοι ημικρανίες, αιμορραγία από τον κόλπο, έκκριση τραχηλικής βλέννης, κράμπες κάτω άκρων, χολόσταση και χολολιθίαση. Τα προγεσταγόνα που περιέχονται στη ΟΘΥ έχουν συσχετισθεί με εύκολη κόπωση, ελαττωμένη libido, ατροφία ξηρότητα κόλπου, τάση μαστών, ενώ με χρήση προγεστερινοειδών που αποτελούν παράγωγα της τεστοστερόνης [36-38] μπορεί να εμφανιστούν επιπροσθέτως και ευρήματα όπως ακμή, σμηγματόρροια, ελάττωση της HDL-χοληστερόλης και αύξηση βάρους.

6.5 Αντενδείξεις Χορήγησης

• Απόλυτες
Ως αποτέλεσμα των ανεπιθύμητων ενεργειών των οιστρογόνων, οι απόλυτες αντενδείξεις χορήγησής τους έχουν καθορισθεί ως εξής [36-38]:
o Ορμονοεξαρτώμενοι όγκοι: μαστός, ενδομήτριο, προλακτίνωμα, Θρομβοεμβολικό νόσημα,
o Ηπατική νόσος: χολοστατικός ίκτερος σύνδρομα Dubin-Johnson & Rotor, πορφυρία, καλοήθεις ή κακοήθεις ηπατικοί όγκοι,
o Αδιάγνωστη αιμορραγία από το γεννητικό σύστημα,
o Σοβαρή υπερτριγλυκεριδαιμία,
o Κύηση και γαλουχία.

• Σχετικές
Οι σχετικές αντενδείξεις χορήγησης ΟΘΥ συνοψίζονται στα εξής:
Παχυσαρκία, ινομυώματα, ενδομητρίωση, οίδημα καρδιακής ή νεφρικής αιτιολογίας, ημικρανίες.

6.6 Πρακτικά Θέματα

6.6.1 Έναρξη ΟΘΥ

Δεν υπάρχει ακριβής καθορισμένος χρόνος έναρξης για την ΟΘΥ. Συνήθως η λήψη της ΟΘΥ συστήνεται μετά από την πλήρη διακοπή της περιόδου. Λιγότερο συχνά προτείνεται η έναρξη αγωγής με λήψη οιστρογόνων κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο, ίσως ακόμη και πριν την έλευση κάθε σημείου εμμηνόπαυσης βάσει του σκεπτικού πως κατά την περιεμμηνοπαυσιακή περίοδο μπορεί να χαθεί σημαντική ποσότητα οστικής μάζας αλλά τα ως τώρα δεδομένα φαίνεται να υποδεικνύουν πως όσο η περίοδος υφίσταται ακόμη, έστω και αν αυτή είναι αραιή, και εφ’ όσον η FSH δεν αυξάνεται, η απώλεια οστικής μάζας δεν είναι μεγάλη.

6.6.2 Επιλογή Σκευάσματος

Ως ΟΘΥ μπορούν να χρησιμοποιηθούν είτε οιστρογόνα σε συνδυασμό με προγεσταγόνα είτε οιστρογόνα μόνο, σε γυναίκες που έχουν υποβληθεί σε υστερεκτομή [39]. Αρκετά οιστρογονικά μόρια είναι διαθέσιμα για ΟΘΥ, με τα συνθετικά οιστρογόνα, όπως η αιθυνιλοιστραδιόλη, να αποτελούν κύριο συστατικό των αντισυλληπτικών δισκίων, αλλά να μην χρησιμοποιούνται στη ΟΘΥ, εξαιτίας της μεγάλης δραστικότητάς τους και των ανεπιθύμητων ενεργειών τους. Έτσι, στη ΟΘΥ προτιμούνται φυσικά οιστρογόνα, όπως η οιστραδιόλη, συνήθως σε εστερική μορφή, που βελτιώνει τη βιοδιαθεσιμότητά τους ή τους προσδίδει καλύτερα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά. Μια ακόμη ομάδα οιστρογόνων που χρησιμοποιείται στη ΟΘΥ είναι τα συζευγμένα οιστρογόνα, που προέρχονται από την απόσταξη ούρων θηλυκών αλόγων, συνηθέστερα στη μορφή θειϊκών εστέρων.
Τα προγεσταγόνα χρησιμοποιούνται στη κυρίως ως ανταγωνιστές της δράσης των οιστρογόνων, με σκοπό την προστασία του ενδομητρίου από υπερπλασία και καρκινώματα. Καθώς η φυσική προγεστερόνη έχει χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα, στην ΟΘΥ χρησιμοποιούνται δύο μεγάλες ομάδες προγεσταγόνων, τα παράγωγα της προγεστερόνης και τα παράγωγα της νορτεστοστερόνης.
Τα παράγωγα της προγεστερόνης χαρακτηρίζονται από αντιοιστρογονική δράση στο ενδομήτριο και ήπια ανδρογεννητική δράση ενώ τα παράγωγα της νορτεστοστερόνης συνδέονται εκλεκτικότερα με τον υποδοχέα της προγεστερόνης και, ως αποτέλεσμα, χαρακτηρίζονται από ισχυρή αντιοιστρογονική δράση αλλά και ισχυρή ανδρογονική δράση, που έχει κλινικές επιπτώσεις τόσο στο δέρμα όσο και στο μεταβολισμό των λιπιδίων.

6.6.3 Οδός Χορήγησης

Η ΟΘΥ μπορεί να χορηγηθεί [40] από του στόματος , διαδερμικά, τοπικά ως κρέμα οιστρογόνων, ως υποδόριο εμφύτευμα ή και εισπνεόμενη. Ο τρόπος χορήγησης έχει μεγάλη επίδραση τόσο στο μεταβολισμό όσο και στη διακύμανση των επιπέδων των οιστρογόνων στο πλάσμα.
Η συνηθέστερη οδός χορήγησης είναι η από του στόματος. Πλεονεκτήματα αυτής της μεθόδου αποτελούν η ελαστικότητα που παρέχει στην ελάττωση της δόσης ή στην διακοπή της χορήγησης και στην άμεση αύξηση της δόσης αν αυτό κριθεί σκόπιμο καθώς και η μεγάλη ποικιλία σκευασμάτων και συνδυασμών, που διευκολύνει την εξατομίκευση της θεραπείας.
Η οιστραδιόλη, όταν λαμβάνεται δια μέσω του στόματος μεταβολίζεται στο ήπαρ, όπου μετατρέπεται κυρίως σε οιστρόνη. Το φαινόμενο αυτό ονομάζεται «επίδραση πρώτης διέλευσης» (“first-pass effect”) και ως αποτέλεσμα τα από του στόματος οιστρογόνα πρέπει να χορηγηθούν σε υψηλότερες δόσεις από ότι τα παρεντερικά και τουλάχιστον σε ημερήσια βάση. Ο λόγος οιστραδιόλης προς οιστρόνη είναι χαμηλότερος της μονάδας, σε αντίθεση με τις τιμές που ανευρίσκονται στις προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.
Η μεγάλη ενδοηπατική συγκέντρωση οιστρογόνων οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή παραγόντων πήξης και αγγειοτενσινογόνου, αυξάνοντας έτσι τον καρδιαγγειακό κίνδυνο. Ταυτόχρονα, η πρόκληση αυξημένης παραγωγής HDL και ελαττωμένης παραγωγής LDL, ελαττώνει τον καρδιαγγειακό κίνδυνο.
Τα οιστρογόνα μπορούν να χορηγηθούν διαδερμικά, σε μορφή αυτοκόλλητου patch, που επικολλάται στο δέρμα και απελευθερώνει σταδιακά μικρές ποσότητες οιστρογόνων. Αν δεν περιέχουν προγεσταγόνο και η γυναίκα δεν έχει υποβληθεί σε υστερεκτομή, το τελευταίο θα πρέπει να χορηγηθεί από του στόματος.
Tα patches αλλάζονται περίπου κάθε 3-7 ημέρες. Τα πλεονεκτήματά τους είναι η εύκολη διακοπή τους εφόσον παραστεί αναγκαίο καθώς και η επίτευξη σταθερών επιπέδων στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της ημέρας ενώ μειονέκτημα αποτελεί ο τοπικός ερεθισμός στο δέρμα.
Η διακολπική χορήγηση οιστρογόνων με τη μορφή κρέμας και τζελ ή κολπικών υπόθετων χρησιμοποιείται κυρίως για την ανακούφιση των συμπτωμάτων της ατροφικής κολπίτιδας.
Τα σκευάσματα εισπνεόμενης οιστραδιόλης παρουσιάζουν ευνοϊκή φαρμακοκινητική συμπεριφορά ενώ τα ενέσιμα οιστρογόνα καθώς και τα υποδόρια εμφυτεύματα χρησιμοποιούνται ελάχιστα, τουλάχιστον στη χώρα μας.
Αρκετές γυναίκες εμφανίζουν συστηματικές, μη ειδικές ανεπιθύμητες ενέργειες σε συγκεκριμένες μορφές οιστρογόνων, όπως κεφαλαλγίες και κακουχία. Παρ’ όλο που οι δραστικές ουσίες παραμένουν οι ίδιες τα συμπτώματα αυτά δεν είναι απαραίτητο πως επιμένουν και σε κάποια άλλη μορφή αγωγής. Καθίσταται έτσι εφικτή η δοκιμή εναλλακτικών μορφών ΟΘΥ, υπό την προϋπόθεση πως οι δράσεις τους είναι ισοδύναμες.

6.6.4 Σχήματα Χορήγησης

Κατά γενική αποδοχή η μονοθεραπεία με οιστρογόνα, είτε συνεχόμενη είτε κυκλική, χορηγείται μόνο σε όσες γυναίκες έχουν υποστεί υστερεκτομή, εξαιτίας του κινδύνου ανάπτυξης υπερπλασίας ή καρκινώματος του ενδομητρίου. Τα συνηθέστερα σχήματα χορήγησης είναι τα εξής:
Κυκλική διαδοχική χορήγηση με ενδιάμεση διακοπή. Το σχήμα αυτό μιμείται το φυσικολογικό κύκλο και αποτελεί την πρώτη επιλογή για περιεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. Χορηγείται οιστρογόνο τις ημέρες 1-21 και προγεσταγόνο συγχρόνως για τις τελευταίες 10-13 ημέρες. Στη συνέχεια η αγωγή διακόπτεται για 7 ημέρες.
Κυκλική διαδοχική χορήγηση χωρίς ενδιάμεση διακοπή. Στο σχήμα αυτό, γνωστό και ως «συνεχόμενη διαδοχική θεραπεία», τα οιστρογόνα χορηγούνται συνεχόμενα ενώ τα προγεσταγόνα δίνονται για 10-13 ημέρες, συνήθως στην αρχή κάθε ημερολογιακού μήνα. Η κυκλική προσθήκη προγεσταγόνου, τόσο σε αυτό το σχήμα όσο και στο προηγούμενο, οδηγεί μερικές φορές σε αιμορραγία από απόσυρση, είτε κατά τη διάρκεια χρήσης του προγεσταγόνου είτε αμέσως μετά.
Το προγεσταγόνο προστατεύει το ενδομήτριο και σταθεροποιεί τους ανώμαλους κύκλους. Ωστόσο, πολλές γυναίκες, ιδιαίτερα όσες βρίσκονται κάποια χρόνια μετά από την είσοδο στην εμμηνόπαυση, θεωρούν την αιμορραγία από απόσυρση μειονέκτημα της θεραπείας, με αποτέλεσμα τη διακοπή της.
Συνεχόμενη συνδυασμένη θεραπεία. Το οιστρογόνο και το προγεσταγόνο χορηγούνται συνεχώς. Η θεραπεία εφαρμόζεται κυρίως σε γυναίκες με εγκατεστημένη εμμηνόπαυση καθώς με αυτό το σχήμα αυξάνεται η πιθανότητα εμφάνισης αμηνόρροιας που έχει ως αποτέλεσμα την καλύτερη συμμόρφωση της ασθενούς αν και κάποια αιμορραγία εκ διαφυγής μπορεί να συμβεί κατά τους πρώτους μήνες της θεραπείας.

6.6.5 Διάρκεια Χορήγησης ΟΘΥ

Η βέλτιστη διάρκεια χορήγησης δεν έχει οριστεί ικανοποιητικά ως τώρα. Η άποψη ότι η ΟΘΥ θα πρέπει να χρησιμοποιείται ως ισόβια θεραπεία έχει χάσει μέρος των υποστηρικτών της μετά από τη δημοσίευση μεγάλων τυχαιοποιημένων διπλών τυφλών που κατέδειξαν αύξηση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού, θρομβοεμβολικά επεισόδια, στεφανιαία νόσο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και άνοια λόγω της χρήσης συζευγμένων οιστρογόνων και μεδροξυπρογεστερόνης ενώ η θεραπεία αποκλειστικά με συζευγμένα οιστρογόνα προκαλεί αύξηση του κινδύνου για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση [41-46].
Σύμφωνα με τις τελευταίες οδηγίες, η ΟΘΥ πρέπει να χορηγείται μόνο βραχυπρόθεσμα, μέχρις ότου τεθούν υπό έλεγχο τα αγγειοκινητικά συμπτώματα. Ειδικότερα στις νεότερες ηλικίες συστήνεται θεραπεία για τα αγγειοκινητικά συμπτώματα ή/και τις ατροφίες του ουροποιητικού και γεννητικού συστήματος, σε όσο το δυνατόν μικρότερες δόσεις και για όσο το δυνατόν μικρότερη διάρκεια.
Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να είναι βαθμιαία και όχι απότομη καθώς στη δεύτερη περίπτωση επανεμφανίζονται τα αγγειοκινητικά συμπτώματα. Συνιστάται το σχήμα των 6 εβδομάδων (μείωση κατά ένα χάπι την εβδομάδα) και σε γυναίκες με σοβαρότερη συμπτωματολογία το σχήμα των 12 εβδομάδων (μείωση κατά ένα χάπι ανά δύο εβδομάδες).

6.7 Εναλλακτικές Θεραπευτικές Προτάσεις Και Μελλοντικές Προοπτικές

Στη ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μπορούν να υπαχθούν με την ευρύτερη έννοια η τιβολόνη και οι εκλεκτικοί τροποποιητές των οιστρογονικών υποδοχέων (Selective Estrogen Receptor Modulators - SERMs).

6.7.1 Τιβολόνη

Η τιβολόνη είναι συνθετικό στεροειδές που στερείται γλυκοκορτικοειδικής δραστικότητας, με δράση που ποικίλει αναλόγως του ιστού στον οποίο επενεργεί. Η διαθέσιμη μορφή του δισκίου των 2,5mg απορροφάται γρήγορα και ανεξάρτητα από γεύματα, δημιουργώντας αιχμή στο αίμα ύστερα από περίπου τέσσερις ώρες.
Η τιβολόνη μεταβολίζεται στο ήπαρ και αποβάλλεται από τα ούρα, με χρόνο ημιζωής 45 ώρες [47]. Το φάρμακο ως αυτούσιο μόριο στερείται στεροειδικής δραστικότητας και οι κύριες δράσεις της ασκούνται μέσω των μεταβολιτών της, της 3α-υδροξυ-τιβολόνης (3α-ΟΗ-τιβολόνη), της 3β-υδροξυ- τιβολόνης (3β-ΟΗτιβολόνη) και του Δ4 ισομερούς της. Ύστερα από τη λήψη από το στόμα, η τιβολόνη μετατρέπεται ταχέως στους μεταβολίτες της, οι οποίοι εμφανίζονται στην κυκλοφορία συνδεδεμένοι με θειικές ρίζες [48]. Οι 3α και 3β μεταβολίτες ασκούν οιστρογονική δράση και διεγείρουν κυρίως τον οιστρογονικό υποδοχέα α (ERα), ενώ το Δ4 ισομερές διεγείρει τους υποδοχείς της προγεστερόνης και των ανδρογόνων, με συνάφεια και δραστικότητα αντίστοιχη της προγεστερόνης και της τεστοστερόνης.
Πέραν της δράσης της στους στεροειδικούς υποδοχείς, η τιβολόνη αναστέλλει τοπικά τη δράση της σουλφατάσης στο μαστό και στο ενδομήτριο με αποτέλεσμα οι συγκεντρώσεις των ελεύθερων οιστρογόνων στους ιστούς αυτούς να είναι ελαττωμένες [49]. Η τιβολόνη ελαττώνει τη βαρύτητα και τη συχνότητα των εξάψεων και των νυκτερινών εφιδρώσεων σε σημαντικό βαθμό [50] ενώ σε σύγκριση με την ορμονική θεραπεία, η τιβολόνη φαίνεται ότι είναι εξίσου αποδοτική στην ύφεση των εν γένει κλιμακτηριακών συμπτωμάτων [51].
Επιπλέον, η τιβολόνη βελτιώνει τα συμπτώματα από την ψυχική σφαίρα, όπως τις διαταραχές του ύπνου και τις ασταθείς εναλλαγές της διάθεσης [52].
Η οιστρογονική και ανδρογονική επάρκεια στο γεννητικό και στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι απαραίτητη για την ομαλή σεξουαλική λειτουργία και τα σωματικά συμπτώματα, όπως η κολπική ξηρότητα και οι υποτροπιάζουσες ουρολοιμώξεις ή κολπίτιδες, προέρχονται, κυρίως, από την ένδεια οιστρογόνων και θεραπεύονται εξίσου καλά είτε με την τιβολόνη είτε με την ορμονική θεραπεία με οιστρογόνα. Πάρα ταύτα, συμπτώματα όπως η μειωμένη σεξουαλική διάθεση και ελαττωμένη διεγερσιμότητα οφείλονται στην ένδεια των ανδρογόνων και η ορμονική θεραπεία δεν είναι πάντα αποτελεσματική. Η τιβολόνη ασκεί ανδρογονική δράση τόσο άμεσα, μέσω του Δ4 μεταβολίτη της, όσο και έμμεσα, μειώνοντας τα επίπεδα της SHBG (φυλοσυνδετική σφαιρίνη) του πλάσματος με αποτέλεσμα την αύξηση της ελεύθερης και, αναλογικά, της βιολογικά δραστικής τεστοστερόνης.
Λόγω της διπλής οιστρογoνικής και ανδρογονικής δράσης, η τιβολόνη φαίνεται να υπερέχει έναντι της ορμονικής θεραπείας, αναφορικά με την αντιμετώπιση της σεξουαλικής δυσλειτουργίας συσχετιζόμενης με την εμμηνόπαυση. Η τιβολόνη ασκεί προστατευτική δράση στα οστά μέσω των οιστρογονικών υποδοχέων και δείχνει να αυξάνει την οστική πυκνότητα στη σπονδυλική στήλη και στο ισχίο [53,54]. Η τιβολόνη μετατρέπεται τοπικά, στον ενδομητρικό ιστό, στο Δ4 μεταβολίτη της, ο οποίος ασκεί προγεστερονική δράση με αποτέλεσμα να μη διεγείρει το ενδομήτριο. Η θεραπεία με τιβολόνη συνδέεται με ιστολογικώς τεκμηριωμένο ατροφικό ενδομήτριο στο 90% των περιπτώσεων, ενώ στο υπόλοιπο 10% έχει ήπια παραγωγική δράση [55].
Συγκριτικά με απουσία ορμονικής θεραπείας, η χορήγηση τιβολόνης έχει διπλάσιο αριθμό αιμόρροιας εκ διαφυγής κατά το πρώτο εξάμηνο, συγκριτικά όμως με την ορμονική θεραπεία η τιβολόνη παρουσιάζει το μισό αριθμό επεισοδίων [56] και αυτά τα επεισόδια αιμόρροιας είναι αυτοπεριοριζόμενα και δεν συνδέονται, συνήθως, με υπερπλαστικό ενδομήτριο.
Τέλος, η τιβολόνη δε φαίνεται να έχει επίδραση στο μέγεθος και στην εξέλιξη των ινομυωματωδών πυρήνων και κλινικά δεν επηρεάζει την μαστογραφική πυκνότητα, στην πλειονότητα των περιπτώσεων, σε αντίθεση με την ορμονική θεραπεία, η οποία αυξάνει την πυκνότητα της μαστογραφίας σε ποσοστό 10- 30% περίπου [57]. Μέχρι σήμερα υπάρχει μία μόνο προοπτική μελέτη παρατήρησης (Million Women Study), η οποία έχει συνδέσει τη λήψη τιβολόνης με αυξημένη συχνότητα καρκίνου του μαστού (σχετικός κίνδυνος 1,45 με 95%CI 1,25-1,68) [58].
Η τιβολόνη ελαττώνει τόσο τα τριγλυκερίδια όσο και την HDL-χοληστερόλη κατά 30% περίπου ενώ η ολική και η LDL-χοληστερόλη δεν επηρεάζονται ιδιαίτερα από τη θεραπεία [59].
Επιπλέον, μειώνει το ινωδογόνο, την αντιθρομβίνη και τον αναστολέα-1 του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου (ΡΑΙ-1).

6.7.2 SERMs

Οι εκλεκτικοί τροποποιητές των οιστρογονικών υποδοχέων (SERMs – Selective Estrogen Receptor Modulators) είναι ουσίες που μιμούνται κάποιες από τις δράσεις των οιστρογόνων και αποτελούν αξιομνημόνευτο επίτευγμα της φαρμακολογίας με ενδιαφέρουσες προοπτικές στην κλινική πράξη. Σε αντίθεση με τα οιστρογόνα, που είναι μόνο αγωνιστές, και τα αντι-οιστρογόνα, που είναι μόνο ανταγωνιστές, τα SERMs έχουν την ικανότητα να τροποποιούν την αναμενόμενη δράση των υποδοχέων στους οποίους συνδέονται και να ασκούν εκλεκτική αγωνιστική ή ανταγωνιστική δράση στους διάφορους ιστούς-στόχους των οιστρογόνων.
Τα SERMs είναι ποικίλες χημικές ενώσεις, που δεν έχουν όλες τη στεροειδή δομή των οιστρογόνων, αλλά με τεταρτοταγή δομή που τους επιτρέπει να συνδέονται με τον υποδοχέα των οιστρογόνων. Επομένως, ο όρος «SERM» αναφέρεται στη δράση και όχι στη δομή του μορίου. Μερικά μέλη αυτής της κατηγορίας ήταν γνωστά για πολλά χρόνια ως αντι-οιστρογόνα, όπως η κλομιφένη, που χρησιμοποιείται για πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας, και η ταμοξιφένη, που χορηγείται για την αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού.
Εντούτοις, σχετικά πρόσφατα αναγνωρίσθηκε η πολλαπλή επίδρασή τους σε διάφορους ιστούς. Μερικά φυτο-οιστρογόνα, όπως η γενιστεΐνη φαίνεται να παρουσιάζουν ιδιότητες παρόμοιες με τα SERMs.
Τα πιο γνωστά SERMs, που έχουν ήδη εφαρμογή ή δοκιμάζονται στην κλινική πράξη, είναι τα παράγωγα του τριφαινυλαιθυλενίου (ταμοξιφένη, τορεμιφένη και οσπεμιφένη) και τα παράγωγα του βενζοθειοφαινίου (ραλοξιφένη, αρζοξιφένη και ERA-923) [60,61].
Όλα τα γνωστά SERMs μεταβολίζονται στο ήπαρ και τα μεταβολικά τους παράγωγα εκκρίνονται στη χολή, αποβάλλονται με τα κόπρανα και ελάχιστα ποσά αποβάλλονται με τα ούρα. Η ταμοξιφένη και η τορεμιφένη έχουν χρόνο ημιζωής πέντε έως έξι ημέρες, η ραλοξιφένη και η οσπεμιφένη έχουν 28 ώρες, ενώ η αρζοξιφένη έχει χρόνο ημιζωής 30-35 ώρες [62]. Λόγω της εκλεκτικής δράσης τους ως αγωνιστές, τα SERMs μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη ή τη θεραπεία νόσων που προκαλούνται από χαμηλά επίπεδα οιστρογόνων, όπως η οστεοπόρωση. Επιπλέον, λόγω της εκλεκτικής δράσης τους και ως ανταγωνιστές, μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την πρόληψη ή τη θεραπεία νόσων, όπως ο καρκίνος του μαστού, όπου η αγωνιστική δράση επί του ιστού είναι ανεπιθύμητη.
Τα διαθέσιμα SERMs έχουν δύο περιορισμούς: την ασθενή αγωνιστική δράση στους ιστούς-στόχους και την επιδείνωση των εξάψεων που αποτελεί και το συχνότερο αίτιο χορήγησης οιστρογόνων, ενώ η ταμοξιφένη φαίνεται να επιδρά διεγερτικά στο ενδομήτριο. Έτσι, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (Food and Drug Administration FDA) έχει εγκρίνει τρία SERMs για ευρεία κλινική χρήση: την ταμοξιφένη, για την πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου του μαστού, τη ραλοξιφένη, για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και την τορεμιφένη, για τη θεραπεία του μεταστατικού καρκίνου του μαστού.
Η ραλοξιφένη χορηγείται από του στόματος σε μία δόση 60mg ημερησίως για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεμμηνοπαυσιακής οστεοπόρωσης και η χρήση της σχετίζεται με αύξηση της οστικής πυκνότητας στη σπονδυλική στήλη και το ισχίο, μείωση του κινδύνου εμφάνισης σπονδυλικών καταγμάτων [63,64], μείωση των επιπέδων ολικής και LDL χοληστερόλης, ελάττωση του κινδύνου διηθητικού καρκίνου του μαστού [65,66], αλλά με αυξημένο κίνδυνο θρομβοεμβολικών επεισοδίων, γι΄ αυτό και σε γυναίκες με ανάλογο ιστορικό η χρήση της αντενδείκνυται. Η χορήγηση ραλοξιφένης μπορεί να προκαλέσει επίσης επίταση ή εμφάνιση των αγγειοκινητικών εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, αλλά δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ενδομήτριας υπερπλασίας, καρκίνου του ενδομητρίου, καταρράκτη ή χολολιθίασης, ούτε προκαλεί κολπική αιμόρροια ή μαστοδυνία [63,67].

7. ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗ, ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΥΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ ΚΑΙ Ο ΡΟΛΟΣ ΤΟΥΣ ΣΤΗΝ ΕΜΦΑΝΙΣΗ ΚΑΡΚΙΝΟΥ

7.1 Εισαγωγή

Ενώ η εμμηνόπαυση αυτή καθ’ αυτή δεν αποτελεί ένα αυτοτελές αίτιο στην εμφάνιση γυναικολογικών καρκίνων και καρκίνου του μαστού, ο ρόλος της, σε συνάρτηση με τις συνθήκες που αυτή εγκαθίσταται καθώς και του τρόπου που αυτή αντιμετωπίζεται, είναι μεγάλος.
Με άλλα λόγια, η εμμηνόπαυση από μόνη της, ως ενδοκρινολογική αλλαγή στον αναπαραγωγικό κύκλο της γυναίκας, δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου. Είναι η ηλικία κατά την οποία αυτή λαμβάνει χώρα, σε συνδυασμό με την ηλικία εμμηναρχής, που θέτει τις παραμέτρους για την προδιάθεση εμφάνισης καρκίνου καθώς και –κατά πολύ περισσότερο- η εκάστοτε ορμονική θεραπεία υποκατάστασης (ΟΘΥ) που λαμβάνει η μετεμμηνοπαυσιακή γυναίκα ως μέτρο καταπολέμησης των συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης.
Ο ρόλος της εκάστοτε ορμόνης στην διαδικασία της καρκινογένεσης στο γυναικείο αναπαραγωγικό σύστημα και τον μαστό, αποτελεί ακόμα αντικείμενο εκτεταμένης μελέτης και ανάλυσης. Στο κεφάλαιο αυτό θα αποπειραθούμε να περιγράψουμε την ενδοκρινολογία της εμμηνόπαυσης και της θεραπευτικής αντιμετώπισης αυτής σε σχέση με την εκάστοτε κακοήθεια, αναλόγως του πού αυτή εμφανίζεται.

7.2 Ηλικία κατά την εμμηνόπαυση και την εμμηναρχή ως προδιαθεσικοί παράγοντες εμφάνισης καρκίνου

Η εμμηναρχή και η εμμηνόπαυση είναι ορόσημα εκκίνησης και τερματισμού, αντίστοιχα, της ωοθηκικής δραστηριότητας και των συσχετισμένων ενδοκρινολογικών διεργασιών της αναπαραγωγικής ηλικίας. Κατά την διάρκεια αυτής της περιόδου (χονδρικά, του διαστήματος μεταξύ της εμμηναρχής και της εμμηνόπαυσης) η ωοθήκη παράγει στεροειδείς ορμόνες που επηρεάζουν άμεσα την διάπλαση και τη λειτουργία του μαστού. Η πρώιμη εμμηναρχή και η όψιμη εμμηνόπαυση, είναι εμπειρικά γνωστό πως αυξάνουν την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού, λόγω της παρατεταμένης έκθεσης σε οιστρογόνα. Ο σχετικός κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, έχει βρεθεί πως αυξάνεται σημαντικά [1•029 (1•025–1•032, p<0•0001)] για κάθε επιπλέον χρόνο καθυστέρησης εισόδου στην εμμηνόπαυση [68] (Σχήμα 2). Ο σχετικός κίνδυνος αυτός δεν διέφερε σημαντικά ανάμεσα στις γυναίκες που εμφάνισαν φυσιολογικά εμμηνόπαυση και σε αυτές που υποβλήθηκαν σε αμφετερόπλευρη ωοθηκεκτομή. [68]

ΣΧΗΜΑ 2 – ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ Ca ΜΑΣΤΟΥ ΑΝΑ ΗΛΙΚΙΑ ΕΜΜΗΝΟΠΑΥΣΗΣ

 

Ενδιαφέρον παρουσιάζει επίσης το γεγονός πως, ενώ σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου μαστού ήταν μικρότερος για υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες (με δείκτη μάζας σώματος ≥25 kg/m²) σε σχέση με πιο αδύνατες (ΔΜΣ <25 kg/m²), ακριβώς το αντίθετο παρατηρήθηκε σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες. [68] Ο συσχετισμός εμφάνισης καρκίνου μαστού συναρτήσει όψιμης εμμηνόπαυσης, παρατηρήθηκε πως είναι ισχυρότερος για τύπους καρκίνους θετικών ορμονικών υποδοχέων και για λοβιακά παρά για ενδοπορικά/πορογενή καρκινώματα [68].
Αξίζει πάντως να σημειωθεί πως οι επιπτώσεις της πρώιμης εμμηναρχής στην προδιάθεση εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι κατά πολύ σημαντικότερες από αυτές της όψιμης εμμηνόπαυσης: ο σχετικός κίνδυνος για κάθε χρόνο πρώιμης εμμηναρχής επιβαρύνει πολύ περισσότερο το στατιστικό ρίσκο απ' ότι ο κάθε παραπάνω χρόνος καθυστέρησης εισόδου στην εμμηνόπαυση (Σχήμα 3).

ΣΧΗΜΑ 3 - ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΕΜΦΑΝΙΣΗΣ Ca ΜΑΣΤΟΥ ΑΝΑ ΗΛΙΚΙΑ ΕΜΜΗΝΑΡΧΗΣ

 

Καθώς ο μηχανισμός εμφάνισης καρκίνου του μαστού παραμένει ουσιαστικά άγνωστος, το παραπάνω ίσως αποτελεί ένδειξη πως η προδιάθεση εμφάνισής του δεν περιορίζεται απλώς στον χρόνο έκθεσης του σώματος στην επίδραση των οιστρογόνων.

 

7.3 Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης και καρκίνος ενδομητρίου

Η χρήση σκευασμάτων με μόνο συστατικό οιστρογόνα κατά την ορμονική θεραπεία υποκατάστασης, αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου. [69-79] Προς αντιστάθμιση αυτού του φαινομένου, πολλές από τις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες που δεν έχουν υποβληθεί σε χειρουργική υστερεκτομή χρησιμοποιούν συνδυασμένα σκευάσματα που εκτός από οιστρογόνο περιέχουν και προγεσταγόνα. Τα επιδημιολογικά στοιχεία, ως τώρα, συνιστούν πως η χρήση των προαναφερθέντων συνδυασμένων σχημάτων οιστρογόνων-προγεσταγόνων εξισορροπεί και ίσως και να αντιστρέφει την εξαρτώμενη από τα οιστρογόνα αύξηση στην εμφάνιση καρκίνου ενδομητρίου. [80,81]
Ανάμεσα στον πληθυσμό των γυναικών που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία υποκατάστασης, ανεξαρτήτως του δείκτη μάζας σώματός τους, η εμφάνιση καρκίνου του ενδομητρίου φέρεται να είναι χαμηλότερη σε αυτές τις γυναίκες που χρησιμοποιούν συνεχόμενη συνδυασμένη ΟΘΥ. Σε σύγκριση με γυναίκες που δεν λαμβάνουν κάποια ορμονική αγωγή, παρατηρείται διακύμανση των ευρημάτων αναλόγως του δείκτη μάζας σώματος: σε μη- υπέρβαρες γυναίκες (με δείκτη μάζας σώματος <25kg/m²), η χρήση κυκλικής συνδυασμένης θεραπείας υποκατάστασης αυξάνει σημαντικά την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου σε σχέση με όσες γυναίκες δεν λαμβάνουν θεραπεία, ενώ δεν διαφαίνεται κάποιο όφελος από τη χρήση συνεχόμενης συνδυασμένης αγωγής [82]. Στο άλλο άκρο, σε υπέρβαρες γυναίκες (με δείκτη μάζας σώματος >30kg/m²), τόσο η συνεχόμενη συνδυασμένη όσο και η κυκλική συνδυασμένη ΟΘΥ δείχνουν να μειώνουν το ενδεχόμενο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου σε σχέση με όσες γυναίκες δεν λαμβάνουν αγωγή. [82]

ΠΙΝΑΚΑΣ 4 – ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Ca ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ ΑΝΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑ

 

Εν γένει, η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου ενδομητρίου σε σχέση με όσες γυναίκες δεν λαμβάνουν ΟΘΥ είναι υψηλότερη σε όσες χρησιμοποιούν αμιγώς οιστρογονικά σκευάσματα, ενώ ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου μειώνεται για όσες γυναίκες χρησιμοποιούν συνεχόμενη συνδυασμένη αγωγή με προγεσταγόνα. Αναφορικά με τη συνάρτηση του δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) με την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου, είναι γνωστή η αναλογική σχέση της αύξησης του σωματικού βάρους με αυξημένο κίνδυνο ενδομητρικής νεοπλασίας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και εικάζεται πως οφείλεται από την πάχυνση του ενδομητρικού ιστού από την οιστραδιόλη και τις σχετικές ενδογενείς ορμόνες [83-85]. Καθώς η οιστραδιόλη παράγεται από τον λιπώδη ιστό, το ποσοστό της κυκλοφορούσας οιστραδιόλης αυξάνεται αναλογικά με την αύξηση του δείκτη μάζας σώματος και αυτή η μεγαλύτερη συγκέντρωση οιστραδιόλης αυξάνει με τη σειρά της τον κίνδυνο εμφάνισης νεοπλασίας λόγω της επίδρασής της στο ενδομήτριο [83-86].
Το γεγονός πως η χρήση αποκλειστικά οιστρογονικών σκευασμάτων δείχνει να επηρεάζει αρνητικά τις μη-υπέρβαρες γυναίκες σε πολύ μεγαλύτερο βαθμό σε σχέση με τις υπέρβαρες, πιθανολογείται πως οφείλεται στον μηχανισμό της καρκινογένεσης στο ενδομήτριο, όπως αυτός κατανοείται μέχρι τώρα: καθώς η δυσμενής επίδραση των οιστρογόνων στο ενδομήτριο είναι ανεξάρτητη από το αν τα οιστρογόνα αυτά είναι ενδογενή ή εξωγενή, θεωρείται πως καθώς οι υπέρβαρες και παχύσαρκες γυναίκες έχουν ήδη υψηλές τιμές οιστρογόνων η επιπλέον πρόσληψη εξωγενούς ορμόνης δεν συνεισφέρει σημαντικά στην δημιουργία νεοπλασίας [82,83].
Η αντισταθμιστική δράση των προγεσταγόνων έναντι των οιστρογόνων σε συνδυαστικά σχήματα ΟΘΥ [83], εξαρτάται επίσης σε μεγάλο βαθμό από τον δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ) των προσλαμβανουσών γυναικών: σε μη- υπέρβαρες γυναίκες η χρήση συνεχόμενης συνδυασμένης αγωγής δεν δείχνει να δρα προστατευτικά ενώ η χρήση κυκλικής συνδυασμένης αγωγής, με προσθήκη προγεσταγόνου για 12 ημέρες τον μήνα, δείχνει να αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης νεοπλασίας σε σχέση με γυναίκες που δεν λαμβάνουν ορμονική θεραπεία υποκατάστασης (Σχήμα 3). Αντιθέτως, σε υπέρβαρες ή/και παχύσαρκες γυναίκες, η χρήση τόσο κυκλικού όσο και συνεχόμενου συνδυασμένου σχήματος δείχνει να μειώνει δραστικά το ενδεχόμενο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου, με την θεραπευτική αυτή δράση να είναι εμφανέστερη όταν τα προγεσταγόνα λαμβάνονται καθημερινά σε σχέση με το κυκλικό σχήμα [82].

ΣΧΗΜΑ 3 – ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ Ca ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ ΑΝΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΚΑΙ ΔΜΣ

 

Φαίνεται λοιπόν πως η αντισταθμιστική δράση των προγεσταγόνων έναντι στα οιστρογόνα, στις μεν μη-υπέρβαρες γυναίκες δείχνει να περιορίζεται στην αντιστάθμιση των εξωγενών οιστρογονικών επιπέδων, όπως αυτά προκύπτουν εξ’ αιτίας της λήψης ΟΘΥ, ενώ στις υπέρβαρες γυναίκες η λήψη προγεσταγόνων δρα θεραπευτικά, αντισταθμίζοντας τόσο τα επίπεδα των εξωγενών οιστρογόνων όσο και τα επίπεδα της ενδογενούς οιστραδιόλης μειώνοντας την συνολική νεοπλαστική επιρροή στο ενδομήτριο [82].
Η χρήση της τιβολόνης, ενός συνθετικού στεροειδούς με οιστρογονική, προγεσταγονική και ανδρογονική δράση, ως αγωγή για την αντιμετώπιση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, παρ’ όλο που είναι αρκετά διαδεδομένη, αποτελεί αντικείμενο συζήτησης αναφορικά με την επίδρασή της στο ενδεχόμενο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου.
Ειδικότερα, σε γυναίκες που λαμβάνουν ορμονική θεραπεία υποκατάστασης, η εμφάνιση καρκίνου του ενδομητρίου είναι χαμηλότερη με σχήματα που περιλαμβάνουν συνεχόμενη συνδυασμένη ΟΘΥ και υψηλότερη σε αυτές που χρησιμοποιούν τιβολόνη [81], ενώ σε σύγκριση με γυναίκες που δεν λαμβάνουν κάποιο σχήμα ΟΘΥ, οι μη-υπέρβαρες γυναίκες που λαμβάνουν τιβολόνη διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης νεοπλασίας στο ενδομήτριο σε σχέση με όσες γυναίκες δεν λαμβάνουν θεραπεία [82]. Αντίστοιχα, στις υπέρβαρες γυναίκες ενώ η συνεχόμενη ή κυκλική συνδυασμένη ΟΘΥ δείχνει να μειώνει το ενδεχόμενο εμφάνισης καρκίνου του ενδομητρίου συναρτήσει των γυναικών που δεν λαμβάνουν αγωγή, η χρήση της τιβολόνης δεν έχει κάποιο θεραπευτικό αποτέλεσμα [82].
Συνοψίζοντας, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της ίδιας μελέτης οι γυναίκες που χρησιμοποιούν τιβολόνη ως μέτρο ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης δείχνουν να βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για εμφάνιση καρκίνου ενδομητρίου, με τον κίνδυνο να αυξάνεται με την επιμήκυνση της διάρκειας λήψης [81,82].
Δόκιμο θα ήταν παρ’ όλα αυτά να ληφθεί υπ’ όψιν πως ενώ η τιβολόνη δρα δυσμενέστερα των συνδυασμένων σχημάτων οιστρογόνου-προγεσταγόνου στο ενδομήτριο, αν αναλογιστούμε την επίδραση των τελευταίων στην πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου μαστού, οδηγούμαστε στην διαπίστωση πως καθώς η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι υψηλότερη αυτής του καρκίνου του ενδομητρίου [87], εφόσον προσμετρήσουμε τα ενδεχόμενα εμφάνισης και των δύο αυτών γυναικολογικών τύπων καρκίνου, ο συνολικός κίνδυνος είναι μεγαλύτερος για όσες ναίκες λαμβάνουν συνδυασμένο σχήμα ΟΘΥ (είτε κυκλικό, είτε συνεχόμενο) σε σχέση με όσες λαμβάνουν τιβολόνη, ειδικά για τις μη-υπέρβαρες γυναίκες.

ΣΧΗΜΑ 4 – ΠΕΡΙΣΤΑΤΙΚΑ Ca ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΥ & Ca ΜΑΣΤΟΥ ΑΝΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑ

 

Στον αντίποδα, μια ακόμα πιο πρόσφατη μελέτη [88] ισχυρίζεται πως ο εγγενής μηχανισμός δράσης της τιβολόνης αποκλείει εξ’ ορισμού το ενδεχόμενο να δρα δυσμενώς για το ενδομήτριο, καθώς όταν η τιβολόνη εισέρχεται σε αυτό, μετατρέπεται μόνιμα στο ισομερές Δ4 που προσδένεται στους υποδοχείς ανδρογόνων και προγεστερόνης [89-91], προστατεύοντας το ενδομήτριο από την επίδραση των εναπομεινάντων 3-OH μεταβολιτών που δρουν ως αγωνιστές, καθώς η τιβολόνη και το ισομερές της, Δ4, προκαλούν την παραγωγή ενζύμων καταστολής των οιστρογόνων, τις 17β- υδροξυστεροειδή δεϋδρογονάση και την θειική τρανσφεράση, αναστέλλουν τη δράση της σουλφατάσης και ενισχύουν την τοπική καταστολή των βιολογικά ενεργών οιστρογονικών μεταβολιτών. [92-93]
Αυτή η επιλεκτική, κατά ιστό, δράση της τιβολόνης, εξηγεί γιατί η τελευταία δεν διεγείρει το ενδομήτριο και γιατί δεν απαιτείται κάποιο συμπληρωματικό προγεσταγόνο, κάτι που υποστηρίζεται και από τα αποτελέσματα προηγούμενων μελετών που επέδειξαν ατροφικό ενδομήτριο, έλλειψη υπερπλασίας και έλλειψη πάχυνσης του ενδομητρίου από τη δράση της τιβολόνης σε σχέση με θεραπευτικά σχήματα συνδυασμένου οιστρογόνου- προγεσταγόνου [94-102].
Κατά την ίδια μελέτη [88], δεν υπήρξε περίπτωση υπερπλασίας ενδομητρίου ή εμφάνιση καρκινώματος, ενώ σε σχέση με θεραπευτικά σχήματα που εμπεριείχαν οιστρογόνο ή οιστρογόνο σε συνδυασμό με προγεσταγόνο, η κολπική αιμόρροια και το μαστικό άλγος ήταν αμφότερα μειωμένα.

7.4 Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης και καρκίνος ωοθηκών

Η εμμηνόπαυση είναι συνδεδεμένη με τρείς κύριες αλλαγές στην ωοθηκική λειτουργία: πρώτον την απώλεια ωαρίων, δεύτερον τη μείωση των επιπέδων στεροειδών ορμονών αποδιδόμενη στην απώλεια θυλακίων (κοκκιωδών κυττάρων και κυττάρων θήκης) που εξαρτώνται από τα γεννητικά κύτταρα και τρίτον απώλεια της αρνητικής ρύθμισης (οιστρογονικό feedback) των υποφυσιακών γοναδοτροπινών, με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της FSH και της LH. Στην πρώιμη μορφή του ωοθυλάκιου υποδοχείς της FSH ανευρίσκονται σε ωοθηκικά κοκκιώδη κύτταρα ενώ τα κύτταρα θήκης εκφράζουν υποδοχείς LH [103]. Στο ώριμο ωοθυλάκιο, υποδοχείς LH ανευρίσκονται και στους δύο κυτταρικούς τύπους [104,105] καθώς και στα επιθηλιακά αλλά και στρωματικά κύτταρα των ωοθηκικών επιθηλιακών όγκων, με την έκφραση των υποδοχέων να ελαχιστοποιείται όσο μεγαλύτερος είναι ο βαθμός της νεοπλασίας. [106]
Τα οιστρογόνα και ειδικότερα η οιστραδιόλη Ε2 προκύπτει από την αρωματοποίηση των ανδρογόνων τόσο στην κοκκιώδη στιβάδα της ωοθήκης όσο και στα επιθηλιακά κύτταρα της επιφάνειάς αυτής [107] και παίζει σημαντικό ενδογενή ρόλο στην ανάπτυξη των ωοθυλακίων.
Όπως προαναφέρθηκε, αρκετές μελέτες, in vitro αλλά και in vivo, υποδεικνύουν πως τα οιστρογόνα ενδέχεται να συνεισφέρουν επίσης στην δημιουργία και εξέλιξη του καρκίνου του ενδομητρίου [108].
Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει πως η παρατεταμένη έκθεση σε οιστρογόνα έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση του επιθηλιακού ιστού της επιφάνειας των ωοθηκών και του ρυθμού πολλαπλασιασμού των κυττάρων, καθώς και του αριθμού των θηλωμάτων που καλύπτουν την ωοθηκική επιφάνεια, με αποτέλεσμα τα υπερπολλαπλασιαζόμενα κύτταρα να είναι πιο επιρρεπή σε πιθανές γενετικές βλάβες και κακοήθη μετάλλαξη [108,109].
Μια ακόμα διαδεδομένη υπόθεση που συνδέει την εμμηνόπαυση με την εμφάνιση καρκίνου των ωοθηκών, είναι η λεγόμενη «θεωρία της γοναδοτροπίνης»: οι συνθήκες που σχετίζονται με αυξημένα επίπεδα γοναδοτροπινών (FSH και LH), συμπεριλαμβανόμενης και της εμμηνόπαυσης, σχετίζονται και με τον καρκίνο ωοθηκών με την αύξηση των ορμονών αυτών να παίζουν ρόλο στην, υποτιθέμενη, αιτιολογία της παθογένεσης. [110-112]
Η πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια σε πειραματόζωα συνοδεύεται από υπερπλαστικές μεταβολές στο επιθήλιο της ωοθηκικής επιφάνειας και με αυξημένη στρωματική διείσδυση. Η απώλεια ή μείωση των ωαρίων διαταράσσει την ανάπτυξη των ωοθυλακίων με ταυτόχρονη μείωση της παραγωγής οιστρογόνων και προγεστερόνης και αύξηση των γοναδοτροπίνων ορού, που αποπνέει από την απώλεια αρνητικού feedback, και έχει ως αποτέλεσμα υπερτροφία της στρωματικής στιβάδας, ωχρινοποίηση και μεταβολές στη μορφολογία των κοκκιωδών κυττάρων και κυττάρων θήκης.
Η ωοθηκική ανεπάρκεια μπορεί να σχετίζεται ακόμα με αλλαγές στην δομή της ίδιας της ωοθήκης με τα επιπολής επιθηλιακά κύτταρα να μετακινούνται στην στρωματική στιβάδα, μεταβάλλοντας την αλληλεπίδραση της στιβάδας αυτής με το ωοθηκικό επιθήλιο. Εν τέλει, οι αλλαγές αυτές στη φυσιολογία της ωοθήκης μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα με τη σειρά τους, λανθασμένη γονιδιακή έκφραση και μεγαλύτερη ευαισθησία σε βλάβες του γενετικού υλικού και κακοήθεις μεταπλασίες. [113]
Άλλες θεωρίες που έχουν προταθεί για να εξηγήσουν τον μηχανισμό της καρκινογένεσης των ωοθηκών περιλαμβάνουν την φλεγμονή του ωοθηκικού επιθηλίου σε βαθμό μεγαλύτερο αυτής που παρατηρείται κατά την ωορρηξία καθώς και την ανάδρομη εμμηνόρροια. Και οι δύο υποθέσεις προσφέρουν μια πιθανή εξήγηση ορμονικής επιρροής από έμμεσα αίτια, αλλά δεν έχουν εφαρμογή στην περίπτωση αυτών των γυναικών που δεν βρίσκονται πια σε αναπαραγωγική ηλικία. [114]
Ενώ λοιπόν η αιτιολογία του καρκίνου των ωοθηκών παραμένει ελάχιστα κατανοητή, ο ρόλος των οιστρογόνων αλλά και των προγεσταγόνων είναι εύλογος από βιολογικής σκοπιάς [115]. Τα προγεσταγόνα εικάζεται πως δρουν ευμενώς στη συχνότητα εμφάνισης ωοθηκικού καρκίνου βάσει ευρημάτων [115] όπου ο κίνδυνος ήταν χαμηλότερος όσο μεγαλύτερη ήταν η ισοτιμία στα επίπεδα οιστρογόνων-προγεσταγόνων [116], καθώς και με τη χρήση προγεστερονικών αντισυλληπτικών σκευασμάτων. Επιπλέον, δεδομένα από μελέτες σε πειραματόζωα αντικατοπτρίζουν το ρόλο των προγεσταγόνων στην προώθηση της απόπτωσης. [117]
Παρ’ όλα αυτά, κι ενώ η χρήση συνδυασμένων αντισυλληπτικών σκευασμάτων οιστρογόνου-προγεσταγόνου μειώνει, αποδεδειγμένα, την πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου ωοθηκών ακόμα και για μεγάλο διάστημα μετά την διακοπή τους [118], η ορμονική θεραπεία υποκατάστασης δρα ως επιβαρυντικός παράγοντας ακόμα και με τη χρήση συνδυασμένου σχήματος.
Έτσι, ενώ ο ρόλος των οιστρογόνων στην ωοθηκική καρκινογένεση γίνεται όλο και πιο εμφανής, φαίνεται πως το θεραπευτικά σχήματα εμπεριέχοντα προγεσταγόνο, στην καλύτερη περίπτωση δεν έχουν θετική επιρροή στο ενδεχόμενο εμφάνισης καρκίνου, ενώ στη χειρότερη αυξάνουν τον κίνδυνο σε σχέση με γυναίκες που δεν λαμβάνουν κάποια αγωγή υποκατάστασης, υπονοώντας έτσι κάποια πολύ πιο σύνθετη ορμονική βάση στην παθογένεση των ωοθηκικών νεοπλασιών από τις υπάρχουσες θεωρίες. [119]
Και ενώ κάποτε ο συσχετισμός μεταξύ της ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης και του καρκίνου των ωοθηκών ήταν ένα υπό μελέτη κεφάλαιο, πλέον διαφαίνεται πως ανάμεσα σε αυτές τις γυναίκες που λαμβάνουν ορμονική αγωγή, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου ωοθηκών αυξάνεται αναλογικά με τη διάρκεια της θεραπείας, ενώ δε δείχνει να μεταβάλλεται σημαντικά συναρτήσει της φύσης της αγωγής, τον τρόπο χορήγησης, των κοινωνικοοικονομικών παραγόντων, του αναπαραγωγικού ιστορικού, του δείκτη μάζας σώματος, της προηγούμενης χρήσης αντισυλληπτικών σκευασμάτων, τη χρήση αλκοόλ ή του καπνίσματος. Υπάρχει, παρ’ όλα, αυτά συσχετισμός της ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης με τον ιστολογικό τύπο του όγκου, με τον μεγαλύτερο κίνδυνο να υφίσταται για ορώδεις ωοθηκικούς όγκους. [119]

ΠΙΝΑΚΑΣ 5 – ΣΧΕΤΙΚΟΣ ΚΙΝΔΥΝΟΣ Ca ΩΟΘΗΚΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΟΘΥ

Ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου σε όσες γυναίκες διακόπτουν την ορμονική αγωγή δείχνει να είναι ο ίδιος με αυτό των γυναικών που δεν έλαβαν ποτέ θεραπεία, κάτι που έρχεται και πάλι σε αντίθεση με τον τρόπο δράση των αντισυλληπτικών σκευασμάτων σε προεμμηνοπαυσιακές γυναίκες: τα αντισυλληπτικά δρουν προληπτικά και η επίδρασή τους αυτή διαρκεί για μεγάλο διάστημα μετά την διακοπή τους, ενώ η ορμονική θεραπεία αποκατάστασης δρα επιβαρυντικά και η επίδρασή της αυτή σταματάει σύντομα μετά την διακοπή της. [120,121] Το αίτιο της διαφοροποίησης αυτής δεν είναι γνωστό και ίσως σχετίζεται με τη διαφορά του προγεστερινοειδούς από το εκάστοτε αντισυλληπτικό σκεύασμα με αυτό της συνδυασμένης αγωγής ορμονικής υποκατάστασης, με αποτέλεσμα η δράση του να υποδαυλίζεται από την επίδραση του οιστρογόνου στην δεύτερη περίπτωση. [119]
Ενδιαφέρουσα υποσημείωση αποτελεί η ομοιότητα του καρκίνου ωοθηκών με τον καρκίνο μαστού, στον τρόπο που ανταποκρίνονται στην ορμονική θεραπεία υποκατάστασης και πιο συγκεκριμένα στο γεγονός πως ο κίνδυνος εμφάνισης αμφότερων αυξάνεται αναλογικά με τη διάρκεια της αγωγής ενώ πολύ σύντομα μετά τη διακοπή της, ο κίνδυνος πέφτει στα ίδια επίπεδα των γυναικών αυτών που δεν υποβλήθηκαν ποτέ σε ορμονική θεραπεία [120,121].

7.5 Ορμονική θεραπεία υποκατάστασης και καρκίνος μαστού

Η αιτιολογία του καρκίνου του μαστού δεν είναι γνωστή και η συσχέτισή του με την ΟΘΥ παραμένει ακόμη αμφιλεγόμενη. Είναι, παρ’ όλα αυτά, γνωστό πως η παχυσαρκία, η έλλειψη άσκησης και η αυξημένη κατανάλωση οινοπνεύματος αποτελούν προδιαθεσικούς παράγοντες για την εμφάνιση καρκίνου του μαστού. [122] Τα δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο τον για καρκίνο του μαστού από την ΟΘΥ θεωρείται σκόπιμο να αξιολογούνται συναρτήσει των άλλων προδιαθεσικών παραγόντων, ώστε να γίνεται αντιληπτό και να μην υπερεκτιμάται το πραγματικό μέγεθος του κινδύνου. [122]
Στις περισσότερες σύγχρονες μελέτες αναφέρεται αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού μετά την χορήγηση οιστρογόνων σε συνδυασμό με προγεστερόνη. [123] Σε μια μετα-ανάλυση 51 επιδημιολογικών μελετών, παρατηρήθηκε πως ο κίνδυνος εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη διάρκεια της θεραπείας [121]. Στη μελέτη WHI [124] παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού στο συνολικό πληθυσμό, ωστόσο, όταν έγινε λεπτομερέστερη ανάλυση παρατηρήθηκε ότι ο κίνδυνος ήταν αυξημένος μόνο στην υποομάδα των γυναικών που είχαν λάβει ΟΘΥ παλαιότερα και όχι στις γυναίκες που έλαβαν ΟΘΥ για πρώτη φορά. [124]
Ενδεχομένως, ο κίνδυνος για καρκίνο του μαστού να επηρεάζεται και από το είδος του προγεστερονικού σκευάσματος που θα χορηγηθεί, κάτι που, όπως προαναφέρθηκε στο αντίστοιχο κεφάλαιο, αποτελεί δόκιμη υπόθεση στην περίπτωση της προστατευτικής δράσης των αντισυλληπτικών σκευασμάτων σε σχέση με τον καρκίνο των ωοθηκών. Ενδεικτικές αυτής της υπόθεσης, είναι οι αναφορές πως ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του μαστού είναι μικρότερος με τη χορήγηση φυσικής προγεστερόνης ή διυδρογεστερόνης, σε αντιδιαστολή με τα συνθετικά προγεσταγόνα. [125] Στις γυναίκες που είχαν υποβληθεί σε υστερεκτομή και έλαβαν αγωγή μόνο με οιστρογόνα, ο κίνδυνος για καρκίνο του μαστού δεν αυξάνεται ή αυξάνεται ελάχιστα και αυτό μετά από αρκετά χρόνια θεραπείας. [127,128]
Δεδομένα από τη WHI και τη Nurses’ Health Study δείχνουν ότι η χορήγηση αποκλειστικά οιστρογόνων για μεγάλο χρονικό διάστημα (7–15 έτη), δεν αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού [127,128]. Στη μελέτη WHI παρατηρήθηκε μικρή μείωση του κινδύνου για καρκίνο του μαστού στο σύνολο των γυναικών που έλαβαν ΟΘΥ σε σύγκριση με τις γυναίκες εκείνες που έλαβαν σκευάσματα placebo, αλλά η διαφορά ήταν μη-σημαντική στατιστικά. [126]
Αντιθέτως, ενδιαφέρον παρουσιάζει το ότι από το παραπάνω σύνολο γυναικών που υποβλήθηκαν σε ορμονική θεραπεία, στην υποομάδα των γυναικών που δεν είχαν λάβει ΟΘΥ στο παρελθόν παρατηρήθηκε μικρότερος κίνδυνος για καρκίνο του μαστού σε σύγκριση με τις γυναίκες που έλαβαν placebo, με στατιστικά σημαντική διαφορά. Αυτό ίσως οδηγεί στο συμπέρασμα πως η μετέπειτα ή η συνεχόμενη χορήγηση οιστρογόνων δεν μειώνει περαιτέρω τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου μαστού διότι τα ευαισθητοποιημένα μαστικά καρκινικά κύτταρα είχαν ήδη εκτεθεί σε εξωγενή οιστρογόνα. [126]
Σε ευρωπαϊκές μελέτες έχει αναφερθεί πως ο κίνδυνος για τον καρκίνο του μαστού μπορεί να αυξηθεί μετά από 5 χρόνια θεραπείας, ενώ στη Nurses’ Health Study αναφέρεται ότι πιθανόν να αυξηθεί μόνο μετά από 15–20 χρόνια θεραπείας. [123,127] H αύξηση της μαστικής πυκνότητας κατά τη μαστογραφία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού. Η ΟΘΥ, ιδίως ο συνδυασμός οιστρογόνου και προγεστερόνης, αυξάνει την πυκνότητα των μαστών, όμως δεν έχει αποδειχθεί ότι οι εν λόγω γυναίκες έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου. [128,129]
Παραδόξως, η θνησιμότητα λόγω καρκίνου του μαστού είναι μικρότερη στις γυναίκες που λάμβαναν ΟΘΥ σε σύγκριση με εκείνες που δεν λάμβαναν ΟΘΥ κατά τη διάγνωση. [130] Η αιτιολογία της μειωμένης θνησιμότητας από καρκίνο του μαστού σε γυναίκες που λαμβάνουν ΟΘΥ παραμένει άγνωστη αλλά αυτό ενδέχεται να οφείλεται είτε σε συστηματικότερη παρακολούθηση και άρα σε πιο έγκαιρη διάγνωση, είτε επειδή οι όγκοι στις γυναίκες που λαμβάνουν ΟΘΥ πιθανόν να είναι λιγότερο επιθετικοί ή/και να ανταποκρίνονται καλύτερα στη θεραπεία. [130]

ΣΧΗΜΑ 5 – ΚΡΟΥΣΜΑΤΑ ΓΥΝΑΙΚΟΛΟΓΙΚΩΝ Ca ΑΝΑ ΣΚΕΥΑΣΜΑ

 

Ο κίνδυνος για καρκίνο του μαστού μειώνεται μετά από τη διακοπή της ΟΘΥ [123,131]. Πέντε χρόνια μετά από τη διακοπή της ΟΘΥ, ο κίνδυνος είναι ο ίδιος με αυτόν των γυναικών που δεν έλαβαν θεραπεία. [121]
Επίσης, πρέπει να ληφθεί υπ’ όψη ότι για να αναπτυχθεί ο καρκίνος του μαστού απαιτούνται χρόνια. Χρειάζονται 5–10 έτη –ίσως και δύο δεκαετίες– για να μετατραπεί ένα προκαρκινωματώδες στάδιο σε καρκίνο μαστού, που μπορεί να διαγνωστεί κλινικά [123]. Συνεπώς, η ΟΘΥ πιθανόν απλώς να προάγει αλλά όχι να προκαλεί την ανάπτυξη καρκίνου του μαστού. [123]
Συγκεντρωτικά, και σύμφωνα με τις ως τώρα μελέτες, διαφαίνεται πως οι γυναίκες που λαμβάνουν ή λάμβαναν πρόσφατα ΟΘΥ βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, με τον κίνδυνο να αυξάνεται αναλογικά με την διάρκεια της θεραπείας [42,121,132,133]. Ο κίνδυνος είναι τετραπλάσιος για τις γυναίκες αυτές που λαμβάνουν συνδυασμό προγεστερόνης-οιστρογόνου σε σχέση με εκείνες που λαμβάνουν αμιγώς οιστρογονικό σκεύασμα, για την ίδια διάρκεια θεραπείας. [120] Η διαφοροποίηση του τύπου του οιστρογόνου ή του προγεσταγόνου, δεν δείχνει να επηρεάζει αυτή την αναλογία ή εν γένει τον αυξημένο κίνδυνο, ενώ αυξημένος θεωρείται ο κίνδυνος και από τη χρήση τιβολόνης [120]. Ανεξαρτήτως του είδους του σκευάσματος, ο κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου μαστού, δείχνει να επανέρχεται στα αρχικά επίπεδα, αυτά μιας μη-χρήστριας ΟΘΥ, 5 χρόνια μετά τη λήξη της θεραπείας. [121]

8. ΕΝΑΛΛΑΚΤΙΚΕΣ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΕΙΣ

Πολλές μελέτες βρίσκονται σε εξέλιξη αξιολογώντας μεθόδους όπως την κλασική Κινέζικη Ιατρική, την βοτανοθεραπεία και την ομοιοπαθητική, την άσκηση, τον βελονισμό, την ψυχοθεραπεία και την επιλεκτική διατροφή μεμονωμένα ή σε συνδυασμό για την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης, ενώ όλο και μεγαλύτερος αριθμός ιατρών εκπαιδεύεται στην εναλλακτική ιατρική. Είναι εντυπωσιακή η αύξηση της διάθεσης σκευασμάτων στο εμπόριο που πολλές φορές λαμβάνονται χωρίς την συμβουλή κάποιου ειδικού καθώς υπολογίζεται ότι πάνω από 100 σκευάσματα που στοχεύουν στη βελτίωση των συμπτωμάτων της εμμηνόπαυσης μπήκαν στην αγορά από το 1998 και που φαίνεται να είναι ιδιαίτερα δημοφιλή [134,135].

8.1 Φυτο-Οιστρογόνα

Τα φυτο-οιστρογόνα είναι φυτικά έκδοχα, τα οποία έχουν παρόμοια δομή και δράση με τα στεροειδή οιστρογόνα που παράγονται στο σώμα [136]. Βάσει της χημικής τους σύστασης τα φυτο-οιστρογόνα μπορούν να χωριστούν σε τέσσερις βασικές ομάδες: τα ισοφλαβονοειδή, τα φλαβονοειδή, τις λιγνάνες και τις στιλβόνες. H κύρια ομάδα των φυτο-οιστρογόνων είναι οι ισοφλαβόνες, οι οποίες στους ανθρώπους μετατρέπονται με τη βοήθεια των ενζύμων του γαστρεντερικού σε ετεροκυκλικές φαινόλες, που έχουν παρόμοια δομή με τα οιστρογόνα. Τα φυτο-οιστρογόνα έχουν ήπια οιστρογονική όσο και αντι- οιστρογονική δράση και η δραστηριότητά τους είναι αρκετά περίπλοκη σε φαρμακοκινητικό επίπεδο [137,138]. Ως ανταγωνιστές συνδέονται με τους β- οιστρογονικούς υποδοχείς μεταθέτοντας πιο δυναμικά οιστρογονικά μόρια ενώ φαίνεται να έχουν και δράση ως εκλεκτικοί ρυθμιστές των οιστρογονικών υποδοχέων. Άλλοι προτεινόμενοι μηχανισμοί δράσης των φυτο-οιστρογόνων σχετίζονται με την πρόληψη του καρκίνου και περιλαμβάνουν τον αποκλεισμό της DNA τοποϊμεράσης, την πρόκληση απόπτωσης, την καταστολή της αγγειογένεσης, τον αποκλεισμό της κινάσης της τυροσίνης και τη διαφοροποίηση όλων των καρκινικών κυτταρικών γραμμών. Τα φυτο- οιστρογόνα περιέχονται κυρίως στη σόγια και στα υποπροϊόντα της και αποτελούν την πιο δημοφιλή εναλλακτική μέθοδο για την αντιμετώπιση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων.
Η παρατήρηση πως στους λαούς της Άπω Ανατολής (Κίνα, Ιαπωνία) οι εξάψεις εκδηλώνονται σε πολύ μικρότερο βαθμό από ό,τι στο γυναικείο πληθυσμό των δυτικών χωρών, αποδόθηκε στη διατροφή, που περιλαμβάνει λήψη 20-80mg ισοφλαβόνης ημερησίως [139].
Πολλές κλινικές μελέτες κατέληξαν στο συμπέρασμα πως η κατανάλωση σόγιας μειώνει τον αριθμό των εξάψεων. Σε μια διπλή τυφλή μελέτη, τυχαιοποιήθηκαν 177 εμμηνοπαυσιακές γυναίκες να λάβουν είτε 50mg/ημέρα ισοφλαβονοειδή σόγιας είτε ένα βιολογικά αδρανές σκεύασμα (placebo). Οι γυναίκες στην ομάδα placebo ξυπνούσαν κατά μέσο όρο 1,89 φορές κατά τη διάρκεια της νύχτας, λόγω νυκτερινών εφιδρώσεων και εξάψεων, ενώ οι γυναίκες που ελάμβαναν τα ισοφλαβονοειδή σόγιας ξυπνούσαν 1,52 φορές, δηλαδή η βελτίωση ήταν της τάξεως του 12,4% [140]. Σημαντική ήταν και η ελάττωση της έντασης των αγγειοκινητικών φαινομένων, όπως αξιολογήθηκε από τις γυναίκες. Διάφοροι ερευνητές έχουν, παρ’ όλα αυτά, σημειώσει τη λογική παρατήρηση πως η ελάττωση κατά 12,4% σε κλινικό επίπεδο μεταφράζεται στο γεγονός πως αν μια γυναίκα είχε δέκα επεισόδια εξάψεων, με το φάρμακο τα επεισόδια θα ήταν πλέον εννέα, παρατήρηση που τονίζει τη διαφορά συνάφειας ανάμεσα στην στατιστική σημαντικότητα και την κλινική αποτελεσματικότητα.
Σε άλλη παρόμοια μελέτη, 75 εμμηνοπαυσιακές γυναίκες με τουλάχιστον επτά επεισόδια εξάψεων ανά ημέρα τυχαιοποιήθηκαν για χορήγηση είτε ισοφλαβονοειδούς σόγιας είτε placebo για διάστημα 16 εβδομάδων. Το ποσοστό των γυναικών που ανέφεραν ελάττωση των εξάψεων τουλάχιστον κατά το ήμισυ, ήταν 65,8% στην ομάδα που λάμβανε τα ισοφλαβονοειδή και 34,2% στην ομάδα που λάμβανε απλώς placebo, διαφορά που ήταν στατιστικώς σημαντική (p <0. 005) [141].
Στον αντίποδα, σε μια πρόσφατη διπλή τυφλή μελέτη σε 72 γυναίκες που τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε κάψουλες σόγιας είτε σκεύασμα placebo, δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στην ελάττωση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων [142]. Η επίσημη θέση της North American Menopause Society αντικατοπτρίζει την ερευνητική διχογνωμία που επικρατεί επί του θέματος καθώς σημειώνει πως οι μέχρι σήμερα δημοσιευμένες μελέτες δεν μπορούν ούτε να υποστηρίξουν ούτε να απορρίψουν τη χορήγηση συμπληρωμάτων με ισοφλαβόνες ή την κατανάλωση τροφών που περιέχουν σόγια και συστήνει απλώς τη χορήγηση ισοφλαβονών σε συνδυασμό με αλλαγές στον τρόπο ζωής ως αρχική αντιμετώπιση για την ανακούφιση των ήπιων αγγειοκινητικών συμπτωμάτων πριν τη χορήγηση φαρμάκων [143].
Τα φυτο-οιστρογόνα δείχνουν να μειώνουν επίσης τον κίνδυνο για οστεοπόρωση καθώς μελέτη των Potter et al έδειξε αναστολή της απώλειας οστικής μάζας εάν η δίαιτα περιέχει επί έξι μήνες 90mg/ημέρα ισοφλαβονοειδών [144] αλλά η περιγραφόμενη δόση ήταν αρκετά μεγάλη και όπως σημειώνεται σε ακόλουθη μελέτη των Scambia et al , η ημερήσια δόση δεν θα πρέπει να ξεπερνά τα 50-60mg, προς αποφυγή ανεπιθύμητων παρενεργειών [145].
Κάποια επιπρόσθετα αποτελέσματα στην οστεοπόρωση έδωσε και η ιπριφλαβόνη, η οποία αποτελεί μια εναλλακτική λύση ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης σε προϋπάρχουσα ελαττωμένη οστική πυκνότητα ή σε εμμηνοπαυσιακή οστεοπόρωση. Η ιπροφλαβόνη είναι μια συνθετική ισοφλαβόνη, παράγωγο της διαδζεΐνης, η οποία εγκρίθηκε σε αρκετές χώρες για τη θεραπεία της οστεοπόρωσης [146]. Δεν φαίνεται να δρα μέσω της άμεσης επίδρασης στους υποδοχείς οιστρογόνων οπότε θα μπορούσε να χαρακτηριστεί ως φυτο-οιστρογόνο μόνο με την ευρεία έννοια του όρου. Ωστόσο, ένα ποσοστό 10% μετά από την πρόσληψη της από τον οργανισμό μετατρέπεται πάλι σε διαδζεΐνη και μια μεγάλη πολυκεντρική μελέτη δεν βρήκε ενδείξεις υπέρ της υποτιθέμενης αποτελεσματικότητάς της και τη συνέδεσε με αρκετές παρενέργειες [147].
H κατανάλωση σόγιας μεταβάλει και το λιπιδικό προφίλ των γυναικών. Τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν δείξει ότι η κατανάλωση πρωτεϊνών σόγιας, συγκρινόμενη με άλλες πρωτεΐνες, μπορεί να μειώσει το συνολικό ποσό των λιποπρωτεϊνών και κυρίως της LDL-λιποπρωτεΐνης και της χοληστερόλης, αυξάνοντας ταυτόχρονα τη HDL-λιποπρωτεΐνη [148]. Λήψη 50mg πρωτεΐνης σόγιας ημερησίως οδηγεί σε μείωση της χοληστερόλης κατά 12% και της LDL κατά 11,5%. Έτσι τα φυτο-οιστρογόνα μπορούν να αποδειχθούν αποτελεσματικά στην πρόληψη της στεφανιαίας νόσου [149,150].

8.2 Βοτανοθεραπεία

Τα βότανα περιέχουν ένα πρωτεύον και αρκετά δευτερεύοντα χημικά συστατικά και μεταβολίτες, των οποίων η συγκέντρωση εξαρτάται από το μέρος του φυτού που χρησιμοποιείται, την εποχή της συλλογής του, αλλά και από τη σύσταση του εδάφους που καλλιεργείται. Πολλά βότανα και οι ιδιότητές τους έχουν μελετηθεί εκτενώς, αλλά στην πλειονότητά τους η εφαρμογή τους βασίζεται σε εμπειρικές μελέτες και μελέτες παρατήρησης. Η χρήση τους είναι γνωστή εδώ και χιλιετίες από βοτανολόγους της Κίνας, της Ιαπωνίας και της Ινδίας, ενώ τις τελευταίες δεκαετίες η χρήση και η κατανάλωσή τους έχει εξαπλωθεί ραγδαία σε όλο το Δυτικό κόσμο. Η δράση τους, σύμφωνα με τους βοτανολόγους, είναι κυρίως συνεργική και για αυτό πολλά βότανα χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε μια αγωγή για την αντιμετώπιση διαφόρων παθήσεων.
Η βοτανοθεραπεία στην εμμηνόπαυση εξατομικεύεται σύμφωνα με τα συμπτώματα και το προφίλ κάθε γυναίκας και εξαρτάται από τη σχολή (Κινέζικη, Ινδική κ. λπ. ), που ακολουθεί στην πρακτική του κάθε βοτανολόγος. Το Ginseng (Panax ginseng, panax quinquefolius), που πήρε το όνομά του από τη λέξη «πανάκεια», φαίνεται σύμφωνα με τους βοτανολόγους να έχει αφροδισιακές και οιστρογονικές ιδιότητες. Υπάρχουν διάφορες ποικιλίες του ginseng και ορισμένοι το προτείνουν για την αντιμετώπιση εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, όπως είναι η κατάθλιψη και η μειωμένη libido. Οι Tode et al διαπίστωσαν εξάλειψη του άγχους σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες 30 ημέρες μετά από θεραπεία με ginseng [151] ενώ σε άλλη μελέτη παρατηρήθηκαν και δράσεις αντίστοιχες με αυτές των οιστρογόνων στον βλεννογόνο του κόλπου [152].
Το Dong Quai (Angelica sinensis - Αγγελική) είναι βότανο γνωστό για τις αγγειοδιασταλτικές και σπασμολυτικές ιδιότητές του και είναι το δεύτερο σε πωλήσεις βότανο στην Κίνα. Χρησιμοποιείται για περισσότερα από 2.000 έτη, για την αντιμετώπιση δυσμηνόρροιας, του αισθήματος παλμών, της αϋπνίας και της απώλειας μνήμης και στην αντιμετώπιση εξάψεων [153].
Οι Κινέζοι βοτανολόγοι τονίζουν πως τα οφέλη του dong quai οφείλονται στη συνεργική του δράση με άλλα βότανα και πως δεν το χρησιμοποιούν μόνο του στην αντιμετώπιση συμπτωμάτων εμμηνόπαυσης όπως άλλωστε υπονοούν και σχετικά πρόσφατες μελέτες που δεν αποδεικνύουν την αποτελεσματικότητά του στην αντιμετώπιση των εξάψεων όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία [154].
Το νυχτολούλουδο (Evening Primrose Oil) παράγει σπόρους που περιέχουν γ-λινολεϊνικό οξύ, που είναι πρόδρομος ουσία της προσταγλανδίνης Ε. Χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση μαστοδυνίας, του προεμμηνορρυσιακού συνδρόμου, των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων και δυσλειτουργιών της ουροδόχου κύστης [155]. Σε προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη, δεν αποδείχτηκε η ωφελιμιστική του δράση έναντι placebo στην αντιμετώπιση αγγειοκινητικών συμπτωμάτων [156] ενώ σε άλλη μελέτη παρατηρήθηκε αύξηση της οστικής πυκνότητας με χρήση του ελαίου νυχτολούλουδου [157]. Επιπλέον, έχει αναφερθεί πως μετά από λήψη του ελαίου, τα επίπεδα της LDL και της απολιποπρωτεΐνης-Β είναι ελαττωμένα σε άνδρες και γυναίκες που πάσχουν από υπερχοληστεριναιμία [158].
Το βότανο black cohosh (τσιμιτσιφούγκα) είναι δημοφιλές βότανο που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση των εξάψεων και άλλων γυναικολογικών προβλημάτων, όπως η δυσμηνόρροια. Ο μηχανισμός δράσης του δεν έχει πλήρως αποσαφηνιστεί και οι απόψεις περί αυτού είναι αντικρουόμενες, που έχει ως αποτέλεσμα η κατανάλωσή του να έχει λάβει έγκριση για ασφαλή χρήση ως και 6 μήνες αλλά η μακροχρόνια χορήγησή του δεν συνιστάται μέχρι να πιστοποιηθεί η ασφάλεια της χρήσης του μέσα από κλινικές μελέτες [134,159].
Για την αντιμετώπιση αγγειοκινητικών συμπτωμάτων, κατάθλιψης, καταβολής και ευερεθιστότητας στην εμμηνόπαυση, ορισμένοι βοτανολόγοι χρησιμοποιούν το St. John’s Wort (Hypericum perforatum) [160]. Δρα αντικαταθλιπτικά και οφείλει τη δράση του σε ντοπαμινική ενεργοποίηση. Σε μετα-ανάλυση διαπιστώθηκε πως με τη χορήγηση 1,2mg ημερησίως επιτυγχάνεται βελτίωση στο 61% των ασθενών με μέτρια κατάθλιψη, ενώ εάν χορηγηθούν 2,7mg το ποσοστό βελτίωσης αγγίζει το 75% [161].
Διάφορα άλλα βότανα χρησιμοποιούνται σε μικρότερη κλίμακα για την αντιμετώπιση των εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων. Η χρήση τους συνήθως γίνεται σε συνδυασμό με άλλα βότανα και με τη δράση τους να έχει μελετηθεί σε μικρότερο βαθμό.
Η λυγαριά (Chaste tree) είναι δημοφιλής στην αντιμετώπιση προεμμηνορρυσιακού συνδρόμου, εμμηνορρυσιακών διαταραχών και ινομυωμάτων και έχει επίσης αντιφλεγμονώδεις και ηρεμιστικές ιδιότητες. Το βότανο φαίνεται να έχει προγεστερονικού τύπου επίδραση καθώς και δράση ανασταλτική της προλακτίνης [162,163]. Όταν συνδυάζεται με παράλληλη χορήγηση Wild Yam ή Licorise (γλυκόριζα) παρατηρείται βελτίωση των εξάψεων, της κεφαλαλγίας, της ζάλης, του αισθήματος παλμών και των διαταραχών του ύπνου στο 87% των ασθενών , μετά το πέρας 3 εβδομάδων χρήσης [134].
H Valeriana officinalis (βαλεριάνα) είναι ίσως το παλαιότερο βότανο με ηρεμιστικές ιδιότητες στην ιστορία. Χρησιμοποιήθηκε για αιώνες ως ηρεμιστικό, για τη θεραπεία ευερεθιστότητας και άγχους καθώς και για της βελτίωση της ποιότητας του ύπνου και δεν φαίνεται να προκαλεί εθισμό [164].
H Kava είναι βότανο που χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση εμμηνοπαυσιακών συμπτωμάτων, κυρίως ψυχολογικών. Έχει ευρεία χρήση στην Πολυνησία και έχει αγχολυτική και αναλγητική επίδραση, ενώ προκαλεί αίσθημα γαλήνης και ηρεμίας. Εν συγκρίσει με placebo, βελτιώνει την ποιότητα του ύπνου και μειώνει τις εξάψεις και το στρες [165].
Το βότανο Gingko biloba, που είναι το εκτενέστερα μελετημένο ιατρικό βότανο στον κόσμο, χρησιμοποιείται σε διάφορα θεραπευτικά σχήματα για τη μείωση του άγχους και της κατάθλιψης στην εμμηνόπαυση, αλλά και για την μείωση του κινδύνου της απώλειας μνήμης [134]. Άλλα φυτά με ευρεία αποδοχή είναι το Ginger (πιπερόριζα) και το χαμομήλι που έχουν σπασμολυτικές και καταπραϋντικές ιδιότητες και χρησιμοποιούνται στην καταπολέμηση του στρες, του άγχους και των γαστρεντερικών συμπτωμάτων.

8.3 Βιταμίνες - Ιχνοστοιχεία

Η κατανάλωση σκευασμάτων πλούσιων σε βιταμίνες, ιχνοστοιχεία, φυτο- οιστρογόνα και λιπαρά οξέα φαίνεται πως μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης εκφυλιστικών ασθενειών και συμπτωμάτων που σχετίζονται με την εμμηνόπαυση.
Η βιταμίνη Ε είναι ένα δυναμικό αντι-οξειδωτικό και μέσω της πρόληψης της οξείδωσης της LDL έχει προστατευτικό ρόλο έναντι της αθηροσκλήρωσης. Έχει αποδειχθεί ότι προστατεύει από την στεφανιαία νόσο εάν καταναλώνονται 100IU την ημέρα για τουλάχιστον 2 έτη [166] ενώ 600IU ημερησίως είναι η συνιστώμενη δόση σε γυναίκες άνω των 50 ετών για τη μείωση του κινδύνου εμφάνισης στεφανιαίας νόσου [167]. Κάποιες βιβλιογραφικές αναφορές καταλήγουν στο συμπέρασμα πως η χορήγηση βιταμίνης Ε μπορεί να μειώσει τις εξάψεις αλλά το πόρισμα αυτών των μελετών δεν είναι στατιστικά σημαντικό και η λήψη βιταμίνης Ε δεν ενδείκνυται για την πρόληψη των εξάψεων [168-170]. Εδώ πρέπει να αναφερθεί πως η υπερδοσολογία (>1000mg/ημέρα) βιταμίνης Ε έχει και ανεπιθύμητες ενέργειες όπως καταβολή, μυϊκή αδυναμία, διάρροια και ναυτία.
Οι βιταμίνες Β6, Β12 και το φυλλικό οξύ, που βρίσκονται στα γαλακτομικά και το κόκκινο κρέας, βοηθούν στην πρόληψη από την οστεοπόρωση και από την καρδιαγγειακή νόσο, γιατί βοηθούν στη μετατροπή της ομοκυστεΐνης στο αβλαβές αμινοξύ κυσταθειονίνη. Η λήψη βιταμίνης C ως απαραίτητη για την πρόληψη καρδιαγγειακών επεισοδίων δεν συνίσταται, βάσει των τελευταίων δεδομένων [171]. Η έλλειψη μαγνησίου από τον οργανισμό οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων LDL και σε μείωση των επιπέδων HDL, με συνέπεια την αύξηση του σχετικού κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο, ενώ αντιθέτως η επαρκής κατανάλωση μαγνησίου (>600mg ημερησίως) είναι απαραίτητη για την πρόληψη της οστεοπόρωσης και, αναλογικά, των καταγμάτων που συχνά παρατηρούνται σε εμμηνοπαυσιακές γυναίκες [172]. Υποστηρικτές της εναλλακτικής ιατρικής θεωρούν πως η χορήγηση μαγνησίου και ασβεστίου σε αναλογία 4:1 προστατεύει από προεμμηνορρυσιακό σύνδρομο και, ίσως, με τον ίδιο μηχανισμό, μέρος από τη συμπτωματολογία της περιεμμηνοπαυσιακής περιόδου [134].

8.4 Φυσική Σωματική Άσκηση Και Ειδικές Σωματικές Θεραπείες

Η σωματική άσκηση μπορεί να βελτιώσει τις εξάψεις και την αϋπνία με τη επίδραση που ασκεί στα επίπεδα των οπιοειδών [168].
Στην εμμηνόπαυση παρατηρούνται χαμηλότερα επίπεδα βήτα-ενδορφινών και μειωμένη κεντρική δράση των οπιοειδών, με αποτέλεσμα τη μειωμένη κατασταλτική δράση της νορεπινεφρίνης. Η απορρύθμιση των επιπέδων της νορεπινεφρίνης μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση εξάψεων με ενεργοποίηση μηχανισμών στο έσω προοπτικό κέντρο. Επειδή η άσκηση αυξάνει την κεντρική δράση των οπιοειδών, μπορεί να έχει ωφέλιμη δράση κατά των εξάψεων [168,173]. Οι Hammar et al παρατήρησαν πως μεγάλη ένταση και συχνότητα στις εξάψεις απαντώνται σε μόλις 21,5% των εμμηνοπαυσιακών γυναικών που ασκούνται σε σύγκριση με 44% που είχε η ομάδα ελέγχου [173].
Σε αντίστοιχα συμπεράσματα κατέληξαν και πιο πρόσφατες μελέτες, με πιο χαρακτηριστική τη Σουηδική μελέτη, όπου μόλις το 5% των γυναικών που ασκούνται παρουσίασαν έντονες εξάψεις, έναντι του 15% των γυναικών που δεν ασκούνταν [174,175].
Αν και οι μελέτες για το ρόλο της σωματικής άσκησης στην συμπτωματολογία της εμμηνόπαυσης παραμένουν λίγες, δεν θα πρέπει να λησμονούμε τα συνολικά οφέλη της άσκησης στην υγεία, όπως είναι η ελάττωση του σωματικού βάρους, η μείωση της απώλειας της οστικής μάζας, η καλή λειτουργία του καρδιαγγειακού συστήματος, η βελτίωση του λιπιδικού προφίλ και η μείωση της έντασης και του άγχους [176].
Ειδικές θεραπείες, όπως το μασάζ, η κινησιοθεραπεία, ο βελονισμός, το σιάτσου, η χειροπρακτική και η οστεοπαθητική, χρησιμοποιούν τη φυσική κίνηση για τη βελτίωση της κλινικής σημειολογίας καθώς όπως συμβαίνει και με τη σωματική άσκηση, οι σωματικές θεραπείες αυξάνουν την κεντρική δραστηριότητα των οπιοειδών και έτσι ενδέχεται να ευθύνονται για τη μείωση της συχνότητας, της έντασης και της διάρκειας των εξάψεων [177].
Επίσης, τεχνικές ψυχοσωματικής χαλάρωσης όπως το γιόγκα, το τάι-τσι και οι αναπνοές, με την επίδραση που έχουν στα επίπεδα των κατεχολαμινών, επιδρούν θετικά στην αντιμετώπιση των εξάψεων [178] και ενώ αυτή η νέα προσέγγιση χρειάζεται μεγαλύτερο αριθμό μελετών για σαφέστερη αξιολόγηση, οι πρόδρομες μελέτες είναι ενθαρρυντικές όταν εφαρμόζονται από έμπειρες και εξειδικευμένες ομάδες λειτουργών υγείας [179,180].

9. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

[1] Καρπάθιος, Σ. Ε., Βασική Μαιευτική και Περιγεννητική Ιατρική. ΒΗΤΑ MEDICAL ARTS, Αθήνα, 1999
[2] Εμμήναρξη, Πάπυρος Λαρούς Μπριτάννικα, Τόμ. 23, σσ. 93). Αθήνα, 1996
[3] Ιατράκης, Γεώργιος Μ., Βιβλίο Γυναικολογίας, ΔΕΣΜΟΣ, Αθήνα, 2006
[4] Χανιώτης, Φραγκίσκος Ι. & Χανιώτης, Δημήτριος Ι., Φυσιολογία, Ιατρικές Εκδόσεις Λίτσας, Αθήνα, 2009
[5] Μπόντης, Ι.(2007) Φυσιολογία του εμμηνορρυσιακού κύκλου - Γονιμοποίηση και εμφύτευση. Στο Μπόντης, Ιωάννης Ν., Βασικές Γνώσεις Μαιευτικής και Γυναικολογίας. University Studio Press, Θεσσαλονίκη, 2007
[6] Κανέλλος, Ε. & Λυμπέρη Μ., Φυσιολογία 2, ΛΥΧΝΟΣ, Αθήνα, 1996 [7] Λιβαδάς, Σ. et al (2004) Ωοθήκη: από την εμβρυϊκή καταβολή στην εφηβεία. Στο Ενδοκρινολογία Αναπαραγωγής στη Γυναίκα και στον Άνδρα,ΓΡΑΜΜΑ, Θεσσαλονίκη, 2004
[8] Καλανταρίδου, Σ. & Τσατσούλης Α. (2004) Κύκλος ζωής του ωοθυλακίου - Ωοθυλακιορρηξία - Οιστρογόνα και υποδοχείς. Στο Ενδοκρινολογία Αναπαραγωγής στη Γυναίκα και στον Άνδρα, ΓΡΑΜΜΑ, Θεσσαλονίκη, 2004
[9] Κρεατσάς, Γ., Σύγχρονη Γυναικολογία & Μαιευτική, ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΚΔΟΣΕΙΣ Π.Χ. ΠΑΣΧΑΛΙΔΗΣ, Αθήνα, 1998
[10] O'Reilly, B., Bottompley, C. & Rymer, J., Pocket Essentials of Obstetrics and Gynaecology, ELSEVIER, 2005
[11] Κανταρζή, Π.Δ. et al, Μετάβαση στην εμμηνόπαυση, Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία, 19(2):110-116, 2007
[12] Αναπλιώτου, Μ. (2004) Κύκλος ζωής του ωχρού σωματίου. Στο Ενδοκρινολογία Αναπαραγωγής στη Γυναίκα και στον Άνδρα, ΓΡΑΜΜΑ,Θεσσαλονίκη, 2004
[13] Ωχρό Σωμάτιο, Πάπυρος Λαρούς Μπριτάννικα, Τόμ. 61, σσ. 493). Αθήνα, 1996
[14] Smith, Roger P., Μαιευτική & Γυναικολογία, ΙΑΤΡΙΚΕΣ ΕΚΔΟΣΕΙΣ Π.Χ.ΠΑΣΧΑΛΙΔΗΣ, Αθήνα, 2007
[15] Γουλής, Δ. et al Περιεμμηνόπαυση-Εμμηνόπαυση-Πρώιμη Εμμηνόπαυση. Στο Ενδοκρινολογία Αναπαραγωγής στη Γυναίκα και στον Άνδρα, ΓΡΑΜΜΑ, Θεσσαλονίκη, 2004
[16] Τογκαρίδου, Ε., Τζεβελέκης, Φ. & Σόρτσης Α., Διάγνωση της εμμηνόπαυσης. Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία, 19(2):123-126, 2007
[17] Richardson, Martha K. & Corliss, J. Menopause: Managing the Change of Life. Harvard Health Publications, Boston, 2006
[18] Γουλής, Δ. et al., Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια: σύμπτωμα, νόσος ή πρώιμη εμμηνόπαυση; Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία, 19(2):117-122, 2007
[19] Nagata, Chisato et al., Association of diet and other lifestyle with onset of menopause in Japanese women. Maturitas , Volume 29 , Issue 2 , 105 - 113, 1998
[20] Torgerson, DJ. et al, Alcohol consumption and age of maternal menopause are associated with menopause onset. Maturitas, Volume 26,Issue 1, 21-25, 1997
[21] Torgerson, DJ. et al, Alcohol consumption may influence onset of the menopause. British Medical Journal, 15(7101): 188, 1997
[22]Gonzales, GF. & Villena A. Age at menopause in central Andean Peruvian women. Menopause 4:32-8, 1997
[23] Σταματόπουλος, Χ., Μίκος, Θ. & Σταματόπουλος Π., Απώτερες επιπτώσεις της εμμηνόπαυσης. Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία, 19(2):127-134, 2007
[24] Ζεπειρίδης, Δ., Θεοδωρίδης, Θ. & Μπόντης, Ι., Αξιολόγηση και παρακολούθηση γυναικών στην εμμηνόπαυση. Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία, 19(2):135-140, 2007
[25] North American Menopause Society. Management of osteoporosis in postmenopausal women: 2006 position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2006; 13:340-367
[26] The North American Menopause Society. Recommendations for estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: October 2004 position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2004; 11:589-600
[27] Belchetz PE. Hormonal treatment of postmenopausal women. N Engl J Med 1994; 330:1062-1071.
[28] Burkman RT, Collins JA, Greene RA. Current perspectives on benefits and risks of hormone replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 2001; 185(2 Suppl):13-23.
[29] Ettinger B. Overview of estrogen replacement therapy: a historical perspective. Proc Soc Exp Biol Med 1998; 217:2-5.
[30] Gambrell RD Jr. Update on hormone replacement therapy. Am Fam Physician 1992; 46(5 Suppl):87-96.
[31] Wells G, Tugwell P, et al. for the Osteoporosis Methodology Group and the Osteoporosis Research Advisory Group. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. V. Metaanalysis of the efficacy of hormone replacement therapy in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Endocr Rev 2002; 23:529-539.
[32] Cauley JA, Robbins J, et al. for the Women`s Health Initiative Investigators. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003; 290:1729-1738
[33] Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001; 285:2891-2897.
[34] Gorsky RD, Koplan JP, et al. Relative risks and benefits of long-term estrogen replacement therapy: a decision analysis. Obstet Gynecol 1994; 83:161-166.
[35] Grady D, Rubin SM, et al. Hormone therapy to prevent disease and prolong life in postmenopausal women. Ann Intern Med 1992; 117:1016-1037.
[36] L‘Hermite M. Risks of estrogens and progestogens. Maturitas 1990; 12:215-246.
[37] MacLennan AH. Hormone replacement therapy and the menopause. Australian Menopause Society. Med J Aust 1991; 155:43-44.
[38] Hartmann BW, Huber JC. The mythology of hormone replacement therapy. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104:163-168.
[39] The North American Menopause Society. Recommendations for estrogen and progestogen use in peri- and postmenopausal women: October 2004 position statement of the North American Menopause Society. Menopause 2004; 11:589-600.
[40] Baker, VL. Alternatives to oral estrogen replacement: Transdermal patches, percutaneous gels, vaginal creams and rings, implants, other methods of delivery. Obstet Gynecol Clin North Am 1994; 21:271-297.
[41] Anderson GL, Limacher M, et al. for the Women`s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women`s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701-1712.
[42] Chlebowski RT, Hendrix SL, et al. for the WHI Investigators. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women`s Health Initiative Randomized Trial.JAMA 2003; 289:3243-3253.
[43] Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, et al. for the WHI Investigators. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women`s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003; 289:2673-2684.
[44] Manson JE, Hsia J, et al. for the Women`s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349:523-534.
[45] Cushman M, Kuller LH et al. for the Women`s Health Initiative Investigators. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004; 292:1573-1580.
[46] Shumaker SA, Legault C, et al. for the WHIMS Investigators. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women`s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289:2651-2662.
[47] Modelska K, Cummings S. Tibolone for postmenopausal women: systematic review of randomized trials. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:16- 23.
[48] Vos RM, Krebbers SF, Verhoeven CH, Delbressine LP. The in vivo human metabolism of tibolone. Drug Metab Dispos 2002; 30:106-112.
[49] De Gooyer ME, Overklift Vaupel Kleyn GT, et al. Tibolone: a compound with tissue specific inhibitory effects on sulfatase.
[50] Landgren MB, Bennink HJ, et al. Dose-response analysis of effects of tibolone on climacteric symptoms. BJOG 2002; 109:1109-1114.
[51] Huber J, Palacios S, Berglund L, et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on bleeding rates, quality of life and tolerability in postmenopausal women. BJOG 2002; 109:886-893.
[52] Meeuwsen IB, Samson MM, et al. The influence of tibolone on quality of life in postmenopausal women. Maturitas 2002; 41:35-43.
[53] Ederveen AG, Kloosterboer HJ. Tibolone exerts its protective effect on trabecular bone loss through the estrogen receptor. J Bone Miner Res 2001; 16:1651-1657.
[54] Gallagher JC, Baylink DJ, et al. Prevention of bone loss with tibolone in postmenopausal women: results of two randomized, double-blind, placebo- controlled, dose-finding studies. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:4717-4726.
[55] Van Gorp T, Neven P. Endometrial safety of hormone replacement therapy: review of literature. Maturitas. 2002; 42:93-104.
[56] Berning B, van Kuijk JW, Fauser BC. Absent correlation between vaginal bleeding and estradiol levels or endometrial mprphology during tibolone use in early postmenopausal women. Maturitas 2000; 35:81-88.
[57] Colacurci N, Fornaro F, et al. Effects of different types of hormone replacement therapy on mammographic density. Maturitas 2001; 40:159-164.
[58] Beral V, Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362:419-427.
[59] Lloyd G, McGing A, et al. A randomized placebo controlled trial of the effects of tibolone on blood pressure and lipids in hypertensive women. J Hum Hypertension 2000; 14:99-104.
[60] Jordan VC. Antiestrogens and selective estrogen receptor modulators as multifunctional medicines. 1. Receptor interactions. J Med Chem 2003; 46:883-908.
[61] Jordan VC. Antiestrogens and selective estrogen receptor modulators as multifunctional medicines. 2. Clinical considerations and new agents. J Med Chem 2003; 46:1081-1111.
[62] Morello KC. Pharmakokinetics of selective estrogen receptor modulators. Clin Pharmacokinet 2003; 42:361-372.
[63] Ettinger B, Black DM, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene: results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999; 282:637-645.
[64] Jolly EE, Bjarnason NH, et al. Prevention of osteoporosis and uterine effects in postmenopausal women taking raloxifene for 5 years. Menopause 2003; 10:337-344.
[65] Cummings SR, Eckert S, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999; 281:2189-2197.
[66] Martino S, Cauley JA, et al. for CORE Investigators. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004; 96:1751- 1761.
[67] Grady D, Ettinger B, et al. for the Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation Investigators. Safety and adverse effects associated with raloxifene: multiple outcomes of raloxifene evaluation. Obstet Gynecol 2004;104: 837-844.
[68] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer Menarche, menopause, and breast cancer risk: individual participant meta-analysis, including 118 964 women with breast cancer from 117 epidemiological studies. Lancet Oncol. 2012;13:1141–51.
[69] Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowski K, et al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304–13.
[70] IARC. Hormonal contraception and post-menopausal hormonal therapy: IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Hormones, vol72. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1999.
[71] Persson I, Adami HO, et al. Risk of endometrial cancer after treatment with oestrogens alone or in conjunction with progestagens: results from a prospective study. BMJ 1989; 298: 147–51.
[72] Voigt LF, Weiss NS, et al. Progestagen supplementation of exogenous oestrogens and risk of endometrial cancer. Lancet 1991; 338: 274–77.
[73] Jick SS, Walker AM, Jick H. Estrogens, progesterone and endometrial cancer. Epidemiology 1993; 4: 20–24.
[74] Brinton LA, Hoover RN, and the endometrial cancer collaborative group. Estrogen replacement therapy and endometrial cancer risk: unresolved issues. Obstet Gynecol 1993; 81: 265–71.
[75] Beresford SAA, Weiss NS, et al. Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997; 349: 458–61. www.thelancet.com Vol365 April 30, 2005 1551
[76] Pike MC, Peters RK, et al. Estrogen-progestin replacement therapy and endometrial carcinoma. J Natl Cancer Inst 1997; 89: 1110–16.
[77] Weiderpass E, Adami HO et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement therapy with and without progestins. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1131–37.
[78] Hill DA, Weiss NS et al. Continuous combined hormone replacement therapy and risk of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol 2000; 183: 1456–61.
[79] Newcomb PA, Trentham-Dietz A. Patterns of postmenopausal progestin use with estrogen in relation to endometrial cancer (United States). Cancer Causes Control 2003; 14: 195–201.
[80] Yazigi R, Sahid S, Contreras L, Rodrigues T. Carcinoma of the endometrium in patients treated with tibolone. Gynecol Oncol 2004; 93: 568– 70.
[81] de Vries CS, Bromley SE, et al. Tibolone and endometrial cancer: a cohort and nested case-control study in the UK. Drug Safety 2005; 28: 241– 49.
[82] Beral V, Bull D, Reeves G. Million Women Study Collaborators. Endometrial cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2005;365(9470):1543
[83] Key TJ, Pike MC. The dose-effect relationship between ‘unopposed’ oestrogen and endometrial mitotiic rate: its central role in explaining and predicting endometrial cancer risk. Br J Cancer 1988; 57: 205–12.
[84] Zeleniuch-Jacquotte A, Akhmedkhanov A et al. Postmenopausal endogenous oestrogens and risk of endometrial cancer: results from a prospective study. Br J Cancer 2001; 84:975–81.
[85] Lukanova A, Lundin E et al Circulating levels of sex steroid hormones and risk of endometrial cancer in postmenopausal women. Int J Cancer 2004; 108: 425–32.
[86] Siiteri PK. Adipose tissue as a source of hormones. Am J Clin Nutr 1987; 45: 277–82.
[87] National Statistics. Cancer statistics: registrations of cancers diagnosed in 2000, England: series MBI no 31. London: Office for National Statistics, 2003.
[88] Archer DF, Hendrix S et al. Endometrial and breast effects of Tibolone. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:911–8.
[89] Tang B, Markiewicz L et al. 1993 Human endometrial 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase can locally reduce intrinsic estrogenic/progestagenic activity ratios of a steroidal drug (Org OD 14). J Steroid Biochem Mol Biol 45:345–351
[90] Schatz F, Kuczynski E et al. 2005 Tibolone and its metabolites enhance tissue factor and PAI-1 expression in human endometrial stromal cells: evidence of progestogenic effects. Steroids 70:840–845
[91] Fedele L, Bianchi S et al. G 2000 A randomized study of the effects of tibolone and transdermal estrogen replacement therapy in postmenopausal women with uterine myomas. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 88:91–94
[92] Sturdee DW, Ulrich LG et al. 2000 The endometrial response to sequential and continuous combined oestrogen-progestogen replacement therapy. BJOG 107:1392–1400
[93] Falany JL, Macrina N, Falany CN 2004 Sulfation of tibolone and tibolone metabolites by expressed human cytosolic sulfotransferases. J Steroid Biochem Mol Biol 88:383–391
[94] Genazzani AR, Benedek-Jaszmann LJ et al. 1991 Org OD 14 and the endometrium. Maturitas 13:243–251
[95] Doren M, Rubig A et al. 1999 Impact on uterine bleeding and endometrial thickness: tibolone compared with continuous combined estradiol and norethisterone acetate replacement therapy. Menopause 6:299–306
[96] Volker W, Coelingh Bennink HJ, Helmond FA 2001 Effects of tibolone on the endometrium. Climacteric 4:203–208
[97] Wender MC, Edelweiss MI et al. Spritzer PM 2004 Endometrial assessment in women using tibolone or placebo: 1-year randomized trial and 2-year observational study. Menopause 11:423–429
[98] Hanggi W, Bersinger N et al. MH 1997 Comparison of transvaginal ultrasonography and endometrial biopsy in endometrial surveillance in postmenopausal HRT users. Maturitas 27:133–143
[99] Botsis D, Kassanos D et al. 1997 Vaginal ultrasound of the endometrium in postmenopausal women with symptoms of urogenital atrophy on low-dose estrogen or tibolone treatment: a comparison. Maturitas 26:57–62
[101] Kurtay G, Berker B, Demirel C 2004 Transvaginal ultrasonographic assessment of the endometrium in asymptomatic, postmenopausal women using different HRT regimens containing tibolone or estrogen. J Reprod Med 49:893–898
[102] Morris EP, Wilson PO, Robinson J, Rymer JM 1999 Long term effects of tibolone on the genital tract in postmenopausal women. Br J Obstet Gynaecol 106:954–959
[103] Vanderhyden, B. C. 2005. Loss of ovarian function and the risk of ovarian cancer. Cell Tissue Res. 322:117–124.
[104] Rao, M. C., Midgley, A. R., Jr., and Richards, J. S. 1978. Hormonal regulation of ovarian cellular proliferation. Cell 14:71–78.
[105] Richards, J. S., and Farookhi, R. 1978. Gonadotrophins and ovarian- follicular growth. Clin. Obstet. Gynaecol. 5:363–373.
[106] Lu, J. J., Zheng, Y. et al. 2000. Decreased luteinizing hormone receptor mRNA expression in human ovarian epithelial cancer. Gynecol. Oncol.79:158–168.
[107] Cunat, S., Rabenoelina, F. et al. 2005. Aromatase expression in ovarian epithelial cancers. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 93:15–24.
[108] Bai, W., Oliveros-Saunders, B. et al. 2000. Estrogen stimulation of ovarian surface epithelial cell proliferation. In Vitro Cell Dev. Biol. Animal 36:657–666.
[109] Syed, V., Ulinski, G. et al. 2002. Reproductive hormone-induced, STAT3-mediated interleukin 6 action in normal and malignant human ovarian surface epithelial cells. J. Natl. Cancer Inst. 94:617–629.
[110] Cramer DW, Welch WR. Determinants of ovarian cancer risk. II. Inferences regarding pathogenesis. J Natl Cancer Inst 1983;71:717-21.
[111] Chakravarti, S., Collins, W. P. et al. 1976. Hormonal profiles after the menopause. Br. Med. J. 2:784–787.
[112] Scaglia, H., Medina, M., et al 1976. Pituitary LH and FSH secretion and responsiveness in women of old age. Acta Endocrinol. (Copenh.) 81:673–679.
[113] Vanderhyden, B. C. 2005. Loss of ovarian function and the risk of ovarian cancer. Cell Tissue Res. 322:117–124.
[114] Salehi F. et al 2008 Risk Factors for Ovarian Cancer: An Overview with Emphasis on Hormonal Factors, Journal of Toxicology and Environmental Health, Part B: Critical Reviews, 11:3-4, 301-321
[115] Risch HA. Hormonal etiology of epithelial ovarian cancer, with a hypothesis concerning the role of androgens and progesterone. J Natl Cancer Inst.1998;90:1774-1786.
[116] Ness RB, Grisso JA, Klapper J. et al. Risk of ovarian cancer in relation to estrogen and progestin dose and use characteristics of oral contraceptives. Am J Epidemiol.2000;152:233-241.
[117] Rodriguez GC, Walmer DK, Cline M. Effect of progestin on the ovarian epithelim of macaques. JSoc Gynecol Investig.1998;5:271-276.
[118] IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Hormonal contraception and post-menopausal hormonal therapy. Vol 72.IARC Press Lyon 1999.
[119] Beral V, Bull D, Green J, Reeves G. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet.2007;369(9574):1703–10.
[120] Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362:419–27.
[121] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52 705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047–59.
[122] Kuhl H. Is The Elevated Breast Cancer Risk Observed In The Whi Study An Artifact? Climacteric 2004, 7:319–322
[123] Dietel M, Lewis Ma, Shapiro S. Hormone Replacement Therapy: Pathobiological Aspects Of Hormone-Sensitive Cancers In Women Relevant To Epidemiological Studies On Hrt: A Mini-Review. Hum Reprod 2005, 20:2052–2060
[124] Chlebowski Rt, Hendrix Sl et al. Influence Of Estrogen Plus Progestin On Breast Cancer And Mammography In Healthy Postmenopausal Women: The Women’s Health Initiative Randomized Trial. Jama 2003, 289:3243–3253
[125] Fournier A, Berrino F et al. Breast Cancer Risk In Relation To Different Types Of Hormone Replacement Therapy In The E3n-Epic Cohort. Int J Cancer 2005, 114:448–454
[126] Stefanick Ml, Anderson Gl et al. Effects Of Conjugated Equine Estrogens On Breast Cancer And Mammography Screening In Postmenopausal Women With Hysterectomy. Jama 2006, 295:1647–1657
[127] Chen Wy, Manson Je et al. Unopposed Estrogen Therapy And The Risk Of Invasive Breast Cancer. Arch Intern Med 2006, 166:1027–1032
[128] Pines A, Sturdee Dw, et al. Hrt In The Early Menopause: Scientific Evidence And Common Perceptions. Climacteric 2008, 11:267–272
[129] Boyd Nf, Rommens Jm, et al. Mammographic Breast Density As An Intermediate Phenotype For Breast Cancer. Lancet Oncol 2005, 6:798–808
[130] Newcomb Pa, Egan Km, et al. Prediagnostic Use Of Hormone Therapy And Mortality After Breast Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008, 17:864–871
[131] Chlebowski Rt, Kuller Lh, et al. Breast cancer after use of estrogen plus progestin in postmenopausal women. N Engl J Med 2009, 360:573–587
[132] Beral V, Banks E, Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet 2002; 360: 942– 44.
[133] Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321–33.
[134] Kass-Annese B. Alternative therapies for menopause. Clin Obstet Gynecol 2000; 43:162-183.
[135] Kang HJ, Ansbacher R, Hammoud MM. Use of alternative and complementary medicine in menopause. Int J Gynecol Obstet 2002; 79:195- 207.
[136] Knight DC, Eden JA. A review of the clinical effects of phytoestrogens. Obstet Gynecol 1996; 87:897- 904.
[137] Tham D, Gardner C, Haskell W. Potential health benefits of dietary phytoestrogens: A review of the clinical, epidemiological and mechanistic evidence. J Cin Endocrinol Medab 1998; 83:2223-2235.
[138] Κελλαρτζής Δ, Χατζηγεωργίου Κ et al. Φυτο-οιστρογό-να: Μηχανισμοί δράσης και εφαρμογές. Ελληνική Μαιευτική και Γυναικολογία 2006; 18(1):56- 60.
[139] Nagata C, Takatsuka N et al. Soy product intake and hot flushes in Japanese women: results from a community-based prospective study. Am J Epidimiol 2001; 153:790-793.
[140] Upmalis DH, Lobo R et al. Vasomotor symptom relief by soy isoflavone extract tablets in postmenopausal women: a multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled study. Menopause 2000; 7:236-242.
[141] Drapier Faure E, Chantre P, Mares P. Effects of a standardized soy extract on hot flushes: a multicenter, double-blind, randomized, placebocontrolled study. Menopause 2002; 9:329-334.
[142] MacGregor CA, Canney PA et al. Randomised double-blind controlled trial of oral soy supplements versus placebo for treatment of menopausal symptoms in patients with early breast cancer. Eur J Cancer 2005; 41(5):708- 714.
[143] North American Menopause Society. Treatment of menopause- associated vasomotor symptoms: position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2004; 11(1):11-33.
[144] Potter SM, Baum JA et al. Soy protein and isoflavones: their effects on blood lipids and bone density in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 1998; 68(Suppl):1375S-1379S.
[145] Scambia G, Mango D et al. Clinical effects of a standardized soy extract in post-menopausal women: a pilot study. Menopause 2000; 7(2):105-111.
[146] Setchell KDR, Brown NM, Lydeking-Olsen E. The clinical importance of the metabolite Equol – a clue to the effectiveness of soy and its isoflavones. J Nutr 2002; 132:3577-3584.
[147] Alexanderson P, Toussaint A et al. Ipriflavone in the treatment of postmenopausal osteoporosis. A randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2001; 285:1482-1488.
[148] Wangen K, Duncan A et al. Soy isoflavones improve plasma lipids in normocholesterolemic and mildy hypercholesterolemic postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2001; 73:235-241.
[149] Anderson J, Johnstone B, Cook-Newell M. Metaanalysis of the effects of soy protein intake on serum lipids. N Engl J Med 1995; 333:276-282.
[150] Speroff L. Alternative therapies for postmenopausal women. Int J Fertil Womens Med 2005; 50(3):101- 14.
[151] Tode T, Kichuchi Y et al. Effect of Corean red ginseng on pshychological functions in patients with severe climacteric syndromes. Int J Gynaecol Obstet 1996; 67:169-174.
[152] Greenspan E. Ginseng and vaginal bleeding. JAMA 1983; 249:2018.
[153] Hardy M. Herbs of special interest to women. J Am Pharm Assoc 2000; 40(2):234-242.
[154] Hirata J, Swierst L et al. Does dong quai have estrogonic effects in postmenopausal women? A double blind, placebo controlled trial. Fertil Steril 1997; 68:981-986.
[155] American College of Obstetrician and Gynecologists Committee on Practice Bulletins. Clinical management guidelines for Obstetrician- Gynecologists: Use of botanicals for management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol 2001; 97(Suppl):1-11.
[156] Chenoy R, Hussain S et al. Effect of oral gamolenic acid from evening primrose oil on menopausal flushing. Br Med J 1994; 308:501-503.
[157] Kruger MD, Croetzer H et al. Calcium, gamma-linolenic acid and eicosaptentanoic acid supplementation in senile osteoporosis Aging 1998; 10:385-394.
[158] Ishikawa T, Fujuyama Y et al. Effects of oral gamma-linilenic acid on plasma lipoproteins and apolipoproteins. Atherosclerosis 1989; 72:95-104.
[159] Huntley A, Ernest E. A systematic review of the safety of black cohosh. Menopause 2003; 10:58-64.
[160] Hypericum Depression Trial Study Group. Effect of Hypericum perforatum (St John’s wort) in major depressive sisorder: A randomized control trial. JAMA 2002; 287:1807-1814.
[161] Linde K, Ramirez G et al. St John’s wort for depression- An overview and metaanalysis of randomized clinical trials. BMJ 1996; 313:253-255.
[162] Milewicz A, Gegjil E et al. Vitex agnus cactus extract in the treatment of luteal phase defects due to latent hyperprolactinemia: results of a randomized placebo controlled double blind study. Arzneimittelforshung 1993; 43:752-756.
[163] Sliutz G, Speiser P et al. Agnus cactus extracts inhibit prolactin secretion of rat pituitary cells. Horm Metab Res 1993; 25:253-255.
[164] Houghton PJ. The biological activity of valerian and related plants. J Ethnopharmacol 1988; 22:121-141.
[165] Warecke G. Neueronegative dystonia in the female climacteric: Studies on the clinical efficacy and tolerance of cava extracts. Forshr Med 1991; 109:120-122.
[166] Stampfer M, Hennekens CH et al. Vitamin E consumption and the risk of coronaty heart disease in women. N Engl J Med 1993; 328:1450-1456
[167] Cooper K, Dr Kenneth Cooper’s Antioxidant revolution. Atlanta, GA, Thomas Nelson Publ., 1993.
[168] Hendrix S. Nonestrogen management of menopausal symptoms. Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26:379-390.
[169] Burton D, Loprinzi C et al. Prospective evaluation of vitamin E for hot flushes in breast cancer survivors. J Clin Oncol 1998; 16:495-500.
[170] Lucero MA, McCloskey WW. Alternative to estrogen for the treatment of hot flushes. Ann Pharmacother 1997; 31:915-917.
[171] Scheen AJ. Antioxidant vitamins in the prevention of cardiovascular diseases. 2nd part: results of clinical trials. Rev Med Liege 2000; 55:105-109.
[172] Rude RK, Olerich M. Magnesium deficiency: Possible role in osteoporosis associated with gluten-sensitive enteropathy. Osteoporos Int 1996; 6:453-461.
[173] Hammar M, Berg G, Lindgren R. Does physical exercise influence the frequency of post menopausal hot flushes? Acta Obstet Gynecol Scand 1990; 69:409-412.
[174] Ivarson T, Spetz AC, Hammer M. Physical exercise and vasomotor symptoms in postmenopausal women. Maturitas 1998; 29:139-146.
[175] Stadberg E, Mattsson LA, Milsom I. Factors associated with climacteric symptoms and the use of hormone replacement therapy. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79:286-292.
[176] Bravo G et al. impact of a 12-month exercise program on the physical and psychological health of osteopenic women. J Am Geriatr Soc 1996; 44:756-762.
[177] Wyon Y, Lindgren R, Lundberg T, Hammar M. Effects of accupunture on climacteric vasomotor symptoms, quality of life, and urinary excretion of neuropeptides among postmenopausal women. Menopause 1995; 2:3-12.
[178] Wijma K, Melin A, Nedstrand E, et al. Treatment of menopausal symptoms with applied relaxation: A pilot study. J Behav Ther Exp Psychiatry 1997; 28:251-261.
[179] Freeman R, Woodward S. Behavioural treatment of menopausal hot flushes: Evaluation by ambulatory monitoring. Am J Obstet Gynecol 1992; 167:436-439.
[180] Irving JH, Domar AD, Clark C et al. The effects of relaxation response training on menopausal symptoms. J Psychosom Obstet Gynaecol 1996; 17:202-207.

 

Η Σελίδα έχει εώς τώρα

Επισκέπτες


Δείτε Επίσης :


Αυτόματες Πρώϊμες Κρυφές Αποβολές

Θρομβοφιλίες

Αμνιακό Υγρό


[ Επικοινωνία ] [ Αρχή Σελίδας ] [ Sitemap ]

[ Find Us On Google Maps ]