Αντιπηκτική Αγωγή Και Εγκυμοσύνη



 Οι πληροφορίες αυτές δεν θα πρέπει να πάρουν τη θέση της υπεύθυνης ιατρικής γνωμάτευσης και των συμβουλών από τον γιατρό σας.

Αντιπηκτική Αγωγή

Δείτε Επίσης : Θρομβοφιλίες

 

Γιατί μερικές έγκυες λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή ;


Υπάρχουν δύο βασικές αιτίες που μια έγκυος γυναίκα λαμβάνει αντιπηκτική αγωγή στην εγκυμοσύνη :

1) Ως προφύλαξη για πιθανά θρομβοεμβολικά επεισόδια , που αφορά στη τόσο μητέρα (θρόμβωση φλεβών , εγκεφαλικά , κλπ) όσο και στο αναπτυσσόμενο έμβρυο (πολλαπλές μαιευτικές επιπλοκές , από ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης , πλακουντιακή ανεπάρκεια μέχρι θρόμβωση ομφαλίδος και ανεξήγητο εμβρυϊκό θάνατο) .

2) Ως προφύλαξη για πιθανή αποβολή , στα πλαίσια του συνδρόμου των καθ'έξιν αποβολών , που η αιτιολογία του έχει καθοριστεί (μετά από έλεγχο) ότι είναι θρομβοφιλικής φύσεως .

Έτσι, με βάση και την κλινική κατάσταση της εγκύου, πρέπει να γίνεται ο σχετικός έλεγχος για την αντιμετώπιση τέτοιου είδους προβλημάτων. Ο έλεγχος αυτός συμπεριλαμβάνεται στις προγεννητικές εξετάσεις και στις μηνιαίες εξετάσεις της εγκύου . Παρόλαυτά , κανένας έλεγχος δεν είναι τόσο πλήρης , και φυσικά , κάθε έλεγχος προσαρμόζεται στις ανάγκες της εκάστοτε εγκύου . Υπάρχουν δηλαδή περιπτώσεις που χρειάζεται περισσότερο εκτεταμένος έλεγχος από ότι εφαρμόζεται σε μια εγκυμοσύνη χωρίς προβλήματα . Το λεπτομερές ιστορικό και η κλινική εξέταση είναι το άλφα και το ωμέγα της διαχείρησης της εγκυμοσύνης . Δεν μπορούμε να βασιστούμε μόνο στα εργαστηριακά αποτελέσματα , και φυσικά δεν μπορούμε να κάνουμε όλες τις διαθέσιμες εξετάσεις (θα μας τελειώσουν τα λεφτά , δεν καλύπτονται όλα από τα ταμεία ! ) . Δεν έχουν όλες οι έγκυες ένδειξη για αντιπηκτική αγωγή .

 

Αλλαγές Στην Εγκυμοσύνη


Κατά τη διάρκεια μιας φυσιολογικής κύησης συμβαίνουν πολλαπλές αλλαγές σε όλα σχεδόν τα επιμέρους συστήματα του οργανισμού , από το ενδοκρινικό και νευρικό μέχρι το ουροποιητικό και το κυκλοφορικό σύστημα της εγκύου γυναίκας . Πιό συγκεκριμένα , οι αλλαγές του κυκλοφορικού συστήματος αποσκοπούν κυρίως :
1) Στην αύξηση του συνολικού όγκου κυκλοφορούντων υγρών (κατακράτηση υγρών , που προκαλεί πτώση του αιματοκρίτη από αιμοαραίωση , μια φυσιολογική διεργασία)
2) Αύξηση της ικανότητας για πήξη του αίματος (η φύση προετοιμάζει την έγκυο για την - αναπόφευκτη - απώλεια αίματος στον τοκετό)

Πολύ επιγραμματικά λοιπόν , οι φυσιολογικές αλλαγές της εγκυμοσύνης , οι οποίες ΠΡΕΠΕΙ να λάβουν χώρα , έχουν ώς παράπλευρα αποτελέσματα :

1) την φλεβική στάση

2) τη μεταβολή της ισορροπίας του αιμοστατικού μηχανισμού και επομένως πιθανά σημεία «υπερπηκτικότητας»

Η «υπερπηκτικότητα» στην περίοδο της εγκυμοσύνης είναι αποτέλεσμα και της αύξησης των παραγόντων της πήξης (φυσιολογικό φαινόμενο) και της μείωσης των φυσικών ανασταλτών της (επίσης φυσιολογικό φαινόμενο) , όπως είναι η πρωτεΐνη C και ο περιορισμός της δραστηριότητας της ινωδόλυσης (περιορισμός της διάλυσης του θρόμβου) . 

Τη φλεβική στάση ευνοούν διάφοροι παράγοντες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όπως :

α) τα υψηλά επίπεδα οιστρογόνων και 

β) η πίεση που προκαλεί η διογκωμένη μήτρα στα αγγεία της πυέλου . 

Το τελικό αποτέλεσμα είναι ότι ο κίνδυνος μια γυναίκα να πάθει κάποια θρόμβωση ή εμβολή κατά τη διάρκεια της κύησης είναι περίπου 5-6 φορές μεγαλύτερος απ’ ό,τι σε μία γυναίκα που δεν είναι έγκυος . Η εγκυμοσύνη είναι απο τη φύση της μια θρομβογενής περίοδος . 

Μερικές έγκυες έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο από τις άλλες .

 

Ποιές έγκυες έχουν μεγαλύτερη πιθανότητα για θρόμβωση ;


Οι κυριότεροι παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο θρομβοεμβολικής νόσου στην κύηση η και στη λοχεία είναι:

1) Ηλικία της μητέρας μεγαλύτερη από τα 35 χρόνια (διπλασιάζεται ο κίνδυνος).

2) Παχυσαρκία πάνω από 80 κιλά.

3) Καισαρική τομή .

4) Ιστορικό φλεβοεμβολικής νόσου ή πνευμονικής εμβολής (ποσοστό υποτροπής 5% - 15%).

5) Πολυτοκία - (πάνω από 4)

6) Ακινητοποίηση .

7) Προεκλαμψία.

8) Θρομβοφιλία συγγενής ή επίκτητη (αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο).

 

Αποβολές Και Επιπλοκές


Οι επανειλημμένες αποβολές (πάνω από τρεις ή κατά άλλους πάνω από δύο) είναι συχνό πρόβλημα που απασχολεί το 1% - 2% των γυναικών της αναπαραγωγικής ηλικίας. Τα αίτια είναι ποικίλα,όπως:

Ανωμαλίες της μήτρας (5%).

Χρωμοσωμιακές ανωμαλίες (5%).

Λοιμώξεις (5%).

Ορμονικοί παράγοντες (5%).

Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (35%).

Άλλα αντισώματα (5%).

Μετάλλαξη του παράγοντα V (παράγων V Leiden).

Άλλες διαταραχές αιμόστασης (10%).

Χωρίς σαφή εξήγηση (20%).

Προσοχή : Η ποσόστοση των αιτιών αναφέρεται μόνο στον πληθυσμό των γυναικών με επανειλημμένες αποβολές . Τα ποσοστά δηλαδή αναφέρονται σε γυναίκες με δύο ή τρείς αποβολές . Δεν αναφέρονται στη γυναίκα που είχε μία αποβολή μόνον . Ο αναγνώστης πρέπει να καταλάβει τη διάκριση μεταξύ της τυχαίας - σποραδικής - αποβολής και των καθ'έξιν αποβολών . Η Σποραδική αποβολή (sporadic miscarriage) είναι η πιο συχνή επιπλοκή της πρόωρης εγκυμοσύνης και η αλήθεια είναι ότι οι περισσότερες σποραδικές αποβολές δεν γίνονται αντιληπτές ούτε από την ίδια την γυναίκα , διότι γίνονται σε τόσο πρώϊμο στάδιο που δεν προκαλούν ούτε καθυστέρηση ! Δύο ή τρεις συνεχόμενες τεκμηριωμένες αποβολές είναι ένα λιγότερο συνηθισμένο φαινόμενο , και αυτό θεωρείται μια ξεχωριστή νοσολογική οντότητα . Οι σποραδικές αποβολές θεωρείται ότι αντιπροσωπεύoυν κυρίως την αποτυχία των ανώμαλων γενετικά ή / και χρωμοσωμικά εμβρύων , ένας τρόπος "φυσικής επιλογής" εμβρύων . Οι επαναλαμβανόμενες αποβολές θεωρούνται ότι έχουν πολλαπλές αιτίες , συμπεριλαμβανομένων των γονικών χρωμοσωμικών / γενετικών ανωμαλιών , τις μητρικές θρομβοφιλικές διαταραχές , τη δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού και διάφορες ενδοκρινικές διαταραχές . Σε αυτήν τη σελίδα , θα αναπτύξω (όσο είναι δυνατόν για μια σελίδα βέβαια) , το αιτιακό υποσύνολο των καθ'έξιν αποβολών που αντιμετωπίζεται με αντιπηκτική αγωγή .

 

Καθ'έξιν αποβολές με θρομβοφιλικό υπόβαθρο


Τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα σχετίζονται συχνά με αποβολές του 1ου τριμήνου. Η συγγενής θρομβοφιλία έχει σχετιστεί κυρίως με αποβολές του 2ου τριμήνου. Σε ποσοστό 49% των γυναικών με επανειλημμένες αποβολές έχει αποκαλυφθεί κάποια μορφή θρομβοφιλίας και κυρίως του παράγοντα V (Leiden). Τελευταία φάνηκε ότι η μετάλλαξη τόσο του παράγοντα V (Leiden) όσο και της προθρομβίνης τριπλασιάζει τον κίνδυνο απώλειας του εμβρύου.

Διαταραχές στο γονίδιο της ομοκυστεΐνης έχουν συσχετιστεί με αποβολές κυρίως πρώιμα στην εγκυμοσύνη, ενώ η έλλειψη του παράγοντα ΧΙΙ βρέθηκε στο 2,9% των γυναικών με επανειλημμένες αποβολές.

Μαιευτικές επιπλοκές όπως η προεκλαμψία, η αποκόλληση του πλακούντα, η ενδομήτρια αναστολή της ανάπτυξης και το νεκρό έμβρυο οφείλονται εν μέρει σε θρομβώσεις των αγγείων του πλακούντα και έχουν συσχετιστεί με θρομβοφιλική διάθεση , κληρονομική ή / και επίκτητη .

 

 

Ποιές Γυναίκες Κινδυνεύουν απο θρομβοεμβολικές επιπλοκές στην εγκυμοσύνη ή / και στην γαλουχία ;


· Οικογενειακό ιστορικό φλεβοεμβολικής νόσου.

· Εγκυες με έλλειψη πρωτεΐνης C ή πρωτεΐνης S ή ετεροζυγωτία παράγοντα Leiden με ή χωρίς ιστορικό φλεβοεμβολικής νόσου.

· Γυναίκες με ομοζυγωτία παράγοντα Leiden ή χωρίς προηγούμενο επεισόδιο φλεβοθρόμβωσης ή οικογενειακό ιστορικό.

· Εγκυες με ένα επεισόδιο φλεβοθρόμβωσης και θρομβοφιλία.

· Εγκυες με ιστορικό επανειλημμένων αποβολών ή βαριάς προεκλαμψίας ή και θρομβοφιλία.

· Γυναίκες με οξύ θρομβοεμβολικό επεισόδιο στην παρούσα κύηση.

· Εγκυες με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες.

· Εγκυες με έλλειψη αντιθρομβίνης ΙΙΙ.

· Εγκυες με ιστορικό επανειλημμένων θρομβοεμβολικών επιπλοκών.

· Εγκυες με συνδυασμό θρομβοφιλικών παραγόντων με ή χωρίς επεισόδιο φλεβοεμβολικής νόσου.

 

Η  α ν τ ι μ ε τ ώ π ι σ η   πιθανών θρομβοεμβολικών επιπλοκών στην εγκυμοσύνη


 Προκειμένου να αποφασίσουμε το είδος της αντιπηκτικής αγωγής που θα δώσουμε για τη θεραπεία ή την προφύλαξη κατά τη διάρκεια της κύησης πρέπει να λάβουμε υπόψη μας:

α) την ασφάλεια του αντιπηκτικού που χορηγούμε για το έμβρυο και τη μητέρα,

β) την αποτελεσματικότητα του αντιπηκτικού φαρμάκου και 

γ) το δοσολογικό σχήμα για τη θεραπεία του οξέος επεισοδίου ή για την προφύλαξη σε γυναίκες υψηλού κινδύνου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, κατά τον τοκετό, αλλά και κατά τον θηλασμό.

 

Ασφάλεια του χορηγούμενου αντιπηκτικού για το έμβρυο και τη μητέρα:


Τόσο η κλασική ηπαρίνη όσο και οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες δε διέρχονται τον πλακούντα και συνεπώς θεωρούνται ασφαλείς για το έμβρυο. Αντιθέτως, τα κουμαρινικά διέρχονται τον πλακούντα και μπορούν να προκαλέσουν εμβρυϊκές ανωμαλίες και αιμορραγική διάθεση. Οι μητρικές επιπλοκές από τα αντιπηκτικά περιλαμβάνουν την αιμορραγία, την οστεοπόρωση και θρομβοπενία από την ηπαρίνη και τη νέκρωση δέρματος από τα κουμαρινικά.

Αποτελεσματικότητα αντιπηκτικών στην κύηση: 


Τόσο η ηπαρίνη όσο και οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες φαίνεται να είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία και στην προφύλαξη από θρομβοεμβολικά επεισόδια στην κύηση, με κάποιες επιφυλάξεις για τις γυναίκες με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες φαίνεται ότι πλεονεκτούν σε σχέση με την κλασική ηπαρίνη, γιατί δε χρειάζεται τακτικός αιματολογικός έλεγχος.

Η ηπαρίνη ή οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες πρέπει να διακόπτονται 24 ώρες προ της πρόκλησης τοκετού ή της προγραμματισμένης καισαρικής.

Σε γυναίκες υψηλού κινδύνου μπορεί να συνεχιστούν μέχρι 4 - 6 ώρες προ του τοκετού. Επί αυτομάτου τοκετού δίνονται ειδικά φάρμακα που προφυλάσσουν από την αιμορραγία. Σημειώνεται ότι στις περιπτώσεις αυτές απαγορεύεται η επισκληρίδιος αναισθησία. Τόσο η ηπαρίνη όσο και οι χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνες επαναχορηγούνται 12 ώρες μετά τον τοκετό. Όλα τα αντιπηκτικά φάρμακα είναι ασφαλή σε θηλάζουσες μητέρες.

 

Ε ι δ ι κ ή   αντιπηκτική  αγωγή  


Γυναίκες με επανειλημμένες αποβολές (πάνω από δύο) πρέπει (εκτός των άλλων) να ελέγχονται και για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Μια και μόνον αποβολή δεν είναι συνώνυμο με την φράση "επανειλλημένες αποβολές" . Το πιό συχνό αίτιο πρώϊμων αποβολών (early abortions) ήταν , και είναι ακόμα οι χρωμοσωμικές και γενετικές ανωμαλίες . Αν στις αποβολές περιλαμβάνονται μία ή περισσότερες του 2ου τριμήνου, πρέπει να γίνεται έλεγχος για συγγενή θρομβοφιλία. 

 

Ποιές έγκυες πρέπει να κάνουν έλεγχο για συγγενή θρομβοφιλία και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα ;


Οι  γυναίκες με ιστορικό

1) βαριάς ή υποτροπιάζουσας προεκλαμψίας

2) γεννήσεως νεογνού με καθυστέρηση ενδομήτριας ανάπτυξης

3) αποκόλλησης πλακούντα

5) ανεξήγητου ενδομήτριου θανάτου

πρέπει να κάνουν έλεγχο για συγγενή θρομβοφιλία και για αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Οι γυναίκες αυτές ενδεχομένως να οφεληθούν αν λάβουν κατά τη διάρκεια της κύησης χαμηλή δόση ασπιρίνης (100 mg) ή / και  προφυλακτική δόση χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη.

 

Φυλλικό οξύ (filicine , ferrofolic κλπ) στην εγκυμοσύνη


Γυναίκες ομόζυγες στην ομοκυστεΐνη (MTHFR) πρέπει να λαμβάνουν φυλλικό οξύ προ της σύλληψης ή το νωρίτερο δυνατό μετά τη διαπίστωση της εγκυμοσύνης. Γυναίκες ετερόζυγες στην MTHFR οφελούνται από τη λήψη φυλλικού στην εγκυμοσύνη . Το φυλλικό οξύ είναι από τις βιταμίνες που αποδεδειγμένα έχει μειώσει τον κίνδυνο για μια συγκεκριμένη κατηγορία εμβρυϊκών ανωμαλιών , τις λεγόμενες ανωμαλίες νευράξονα , ενα παράδειγμα των οποίων είναι η δισχιδής ράχη . Η λήψη φυλλικού συνιστάται να αρχίσει και 6 μήνες πρίν από την εγκυμοσύνη , και η ευεργετική του επίδραση ασκείται τόσο στην γυναίκα όσο και στον άνδρα  .

 

Σε ποιές έγκυες συνιστάται προφυλακτική δόση ηπαρίνης ή/και ασπιρίνης ακόμα και στη λοχεία ;


Γυναίκες με θρομβοφιλικές διαταραχές, και

1. πολλαπλές αποβολές

2. εμβρυϊκό θάνατο 2ου ή 3ου τριμήνου

3. προεκλαμψία, ενδομήτριο θάνατο ή αποκόλληση πλακούντα

συνιστάται να λαμβάνουν χαμηλή δόση ασπιρίνης σε συνδυασμό με προφυλακτική δόση χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη και αντιπηκτική αγωγή κατά τη λοχεία.

 

Σε ποιές έγκυες συνιστάται θεραπευτική (δηλαδή υψηλότερη) δόση ηπαρίνης ή/και ασπιρίνης ακόμα και στη λοχεία ; Υπάρχει λόγος μακροχρόνιας χορήγησης ;


Γυναίκες με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα ΚΑΙ ιστορικό φλεβοθρόμβωσης λαμβάνουν μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή λόγω αυξημένου κινδύνου υποτροπής. Στην εγκυμοσύνη συνιστάται θεραπευτική δόση (όχι απλά προφυλακτική) και μακροχρόνια αντιπηκτική αγωγή κατά τη λοχεία.

Γυναίκες με αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα χωρίς ιστορικό θρόμβωσης ή αποβολής θεωρούνται αυξημένου κινδύνου για θρόμβωση και πιθανή αποβολή. Συνιστώνται προφυλακτική δόση ηπαρίνης ή χαμηλή δόση ασπιρίνης.

 

Πρέπει να τονιστεί ότι οποιοδήποτε από τα πιο πάνω προβλήματα εντοπίζεται σε μια έγκυο ή σε μια γυναίκα που έχει αποβάλει και θέλει να προχωρήσει σε επόμενη εγκυμοσύνη μπορεί να αντιμετωπιστεί με επιτυχία, αρκεί να αναζητηθούν τα αίτια και να ακολουθηθεί η απαραίτητη αγωγή.Είναι σκόπιμο να καταλάβει ο αναγνώστης-ια ότι ΔΕΝ ΕΙΝΑΙ ΔΥΝΑΤΟΝ ΝΑ ΔΙΑΧΩΡΙΣΤΕΙ Η ΜΗΤΡΙΚΗ ΑΠΟ ΤΗΝ ΕΜΒΡΥΪΚΗ ΥΓΕΙΑ . Οι θρομβοφιλικές επιπλοκές επηρεάζουν και τους δύο .

 

 

Μοριακός (Γονιδιακός) Έλεγχος Θρομβοφιλίας


Τα γονίδια που αναλύονται στον παρακάτω πίνακα συμμετέχουν στους μηχανισμούς αιμόστασης , πήξεως και ινωδόλυσης (θρομβόλυσης) . Οι διαδικασίες αυτές επιτελούνται καθημερινά και συνεχώς στον οργανισμό , μέσα στα αιμοφόρα αγγεία , τόσο στις αρτηρίες όσο και στις φλέβες και βρίσκονται συνεχώς σε μία δυναμική (και όχι στατική) ισορροπία . Δεν είναι δηλαδή απαραίτητο να τραυματιστεί ή να κοπεί κάποιος για να γίνουν αυτές οι αντιδράσεις . Η ακεραιότητα και η λειτουργία του ενδοθηλίου (το εσωτερικό κάλυμμα των αρτηριών και των φλεβών) , ο μεταβολισμός των λιπιδίων και η ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης εξαρτώνται άμεσα και έμμεσα σε μεγάλο βαθμό από την λειτουργία των γονιδίων αυτών.

Επίσης , οι γονιδιακοί παράγοντες αυτοί έχουν εμπλακεί στην παθογένεση μερικών περιπτώσεων καθ’έξιν αποβολών με τον μηχανισμό των μικροεμφράκτων στην πρώϊμη πλακουντιακή κυκλοφορία .  Τέλος , η ύπαρξη μερικών παθολογικών γονιδίων καθιστά απαραίτητη την αντιπηκτική αγωγή ιδιαίτερα στη λοχεία (μετά τον τοκετό) ή και κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης για την αποφυγή θρομβώσεων στις φλέβες (κυρίως των κάτω άκρων) αλλά και για την αποφυγή σοβαρότερων επιπλοκών όπως αγγεικά εγκεφαλικά επεισόδια . Οι γονότυποι των μεταλλάξεων / πολυμορφισμών που αναφέρονται στη στήλη «γονότυπος» είναι αυτοί για τους οποίους απαιτείται αξιολόγηση . Οποιοσδήποτε άλλος γονότυπος θεωρείται φυσιολογικός

 

Plasminogen Activator Inhibitor - 1 : Αναστολέας του Ενεργοποιητή του Ιστικού Πλασμινογόνου - 1


Είναι ο κύριος αναστολέας του ενεργοποιητή του ιστικού πλασμινογόνου (tPA) και της ουροκινάσης (uPA), των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου και, επομένως της ινωδόλυσης (της φυσιολογικής δηλαδή διάσπασης των πηγμάτων του αίματος).

Πρόκειται για μια πρωτεϊνη αναστολέα των πρωτεασών σερίνης (SERPINE1). Η άλλη μορφή του PAI, η PAI-2 εκκρίνεται μόνο από τον πλακούντα και υφίσταται σε σημαντικές ποσότητες μόνο κατά τη διάρκεια της κύησης. Επιπλέον, η πρωτεάση νεξίνη δρα ως αναστολέας του tPA και της ουροκινάσης. Ο κύριος πάντως αναστολέας των ενεργοποιητών του πλασμινογόνου είναι ο PAI-1. Γενετικοί και περιβαλλοντικοί παράγοντες επηρεαζουν τη συγκέντρωση του PAI-1 στο πλάσμα.

Ο πλέον συχνός γενετικός παράγοντας είναι ο πολυμορφισμός 4G/5G (insertion/deletion) στην περιοχή του ενεργοποιητή του γονιδίου του PAI-1.

Ομοζυγωτία για το γονότυπο 4G/4G (deletion) έχει συσχετιστεί με αυξημένη συγκέντρωση PAI-1 στο πλάσμα.

Ομοζυγωτία για το γονότυπο 5G/5G (insertion) έχει συσχετιστεί με χαμηλή συγκέντρωση.

Ο ετερoζυγωτικός γονότυπος 4G/5G είναι ο πλέον συχνός σε άτομα που έχουν φυσιολογική συγκέντρωση PAI-1 στο πλάσμα.

 

 

Τι είναι η Μετάλλαξη MTHFR ;


 Τα γονίδια είναι αλληλουχίες νουκλεοτιδίων (αδενινη ,θυμίνη , γουανίνη , κυτοσύνη )  που συνθέτουν πρωτεϊνες .Οι πρωτεϊνες μπορεί να είναι δομικές (π.χ. κολλαγόνο) , μεταφορικές (π.χ. αιμοσφαιρίνη) ή και να διαθέτουν ικανότητα να προκαλούν και να βοηθούν την εκτέλεση χημικών αντιδράσεων  και τότε ονομάζονται ένζυμα .Το γονίδιο για το ένζυμο MTHFR έχει δύο πιθανότητες για την θέση 677 . Η μία είναι να έχει κυτοσίνη ( C – cytosine ) και η άλλη είναι να έχει θυμίνη ( T – Thymine) . Όταν έχει κυτοσίνη (δηλαδή 677C) είναι φυσιολογικό . Όταν έχει θυμίνη (δηλαδή 677T) είναι παθολογικό , γιατί τότε συντίθεται ένα ένζυμο (πρωτεϊνη) που είναι θερμοευαίσθητο , και δεν δουλεύει στο μέγιστο των δυνατοτήτων του .

Αρα :

Φυσιολογικό = Δύο αντίγραφα με  677C   

Δηλαδή , Φυσιολογικό = 677C/C (ένα αντίγραφο από τη μητέρα και ένα από τον πατέρα) .

Ετερόζυγος = Ενα φυσιολογικό αντίγραφο του γονιδίου ,δηλαδή  677C Και ένα παθολογικό αντίγραφο του γονιδίου , δηλαδή   677T , Δηλαδή 677C/T .

Ομόζυγος = Δύο παθολογικά γονίδια , δηλαδή 677Τ/Τ .

 Το ένζυμο " αναγωγάση του Μεθυλενοτετραϋδροφυλλικού " ( MTHFR Methylenetetrahydrofolate reductase) είναι μία πρωτεϊνη που βρίσκεται στο κυτταρόπλασμα των κυττάρων.  Το ένζυμο MTHFR περιορίζει τη συγκέντρωση της ομοκυστεΐνης στο αίμα, εμποδίζοντας την τοξική δράση της τελευταίας προς το ενδοθηλιακό τοίχωμα των αγγείων. Μία μεταλλαγμένη μορφή του ενζύμου, που προκύπτει από την αντικατάσταση της θυμίνης από κυτοσίνη στη θέση 677, προκαλεί αύξηση της συγκέντρωσης της ομοκυστεΐνης στο αίμα (ομοκυστεϊναιμία) και αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα θρομβοφιλίας. Aλλη μετάλλαξη του ενζύμου εντοπίζεται στη θέση 1298 (αντικατάσταση της κυτοσίνης από αλανίνη), η οποία δεν έχει συσχετιστεί με υψηλή ομοκυστεϊνη στο αίμα αλλά η ταυτόχρονη συνύπαρξη σε ετερόζυγη κατάσταση των δύο μεταλλάξεων (θέσεις 677 και 1298), έχει τις ίδιες επιπτώσεις όπως η 677T σε ομοζυγωτία.

Η αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεϊνης στο πλάσμα αποτελεί έναν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για αθηροσκλήρυνση και αρτηριακή ή (σπανιότερα) φλεβική θρόμβωση.

Η ομοκυστεϊνη είναι ενδιάμεσος μεταβολίτης στο μεταβολικό μονοπάτι της μεθειονίνης και της κυστεϊνης.

 Δύο ένζυμα (η β-συνθετάση της κυσταθειόνης και η μεθυλενοτετραϋδροφυλλική ρεδουκτάση MTHFR) και τρεις βιταμίνες (Β6, Β12 και το φυλλικό οξύ) παίζουν σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση των επιπέδων της ομοκυστεϊνης στο πλάσμα:

Η μεθυλενοτετραϋδροφυλλική ρεδουκτάση (MTHFR) ρυθμίζει την επαναμεθυλίωση της ομοκυστεϊνης και την μετατροπή της σε μεθειονίνη. Μετάλλαξη του γονιδίου MTHFR στο νουκλεοτίδιο 677 (με αντικατάσταση μιας γουανίνης από θυμιδίνη) καθιστά το ένζυμο θερμοευαίσθητο και προκαλεί έκπτωση της ενζυμικής δραστικότητας με συνέπεια την αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεϊνης στο αίμα.

 

Βοηθούν οι βιταμίνες όταν υπάρχει αύξηση των επιπέδων ομοκυστεϊνης  ;


Οι βιταμίνες Β6, Β12 και το φυλλικό οξύ παίζουν σημαντικό ρόλο στον μεταβολισμό της ομοκυστεΐνης επειδή η ανεπάρκεια  τους μπορεί να προκαλέσει αύξηση των επιπέδων της ομοκυστεΐνης στο πλάσμα.

Ο παθογενετικός μηχανισμός με τον οποίο τα αυξημένα επίπεδα ομοκυστεΐνης προκαλούν θρομβώσεις δεν είναι απόλυτα τεκμηριωμένος. Διάφορες μελέτες δείχνουν ότι η ομοκυστεϊνη δρα βλαπτικά στο τοίχωμα των αγγείων (με τρόπο παρόμοιο με αυτόν της χοληστερίνης αλλά 8 φορές πιο έντονα) και μετατρέπει τις αντιθρομβωτικές ιδιότητες των ενδοθηλιακών κυττάρων σε προθρομβωτικές.

Η υπερομοκυστεϊναιμία σχετίζεται τόσο με φλεβική όσο και με αρτηριακή θρόμβωση.

10-15% των ασθενών με πρωτοπαθή ή υποτροπιάζουσα φλεβοθρόμβωση έχουν υψηλά επίπεδα ομοκυστεϊνης στο πλάσμα.

Η συσχέτιση υπερομοκυστεϊναιμίας-φλεβοθρόμβωσης είναι ισχυρότερη ανάμεσα στις γυναίκες και επίσης αυξάνεται με την ηλικία. Ακόμη μεγαλύτερη είναι όμως η συσχέτιση υπερομοκυστεϊναιμίας/MTHFR μετάλλαξης και θρόμβωσης αρτηριακού σκέλους (ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο, στεφανιαία νόσος, έμφραγμα του μυοκαρδίου κλπ). Επίσης όπως συμβαίνει και στις άλλες θρομβοφιλικές καταστάσεις,η συνύπαρξη υπερομοκυστεϊναιμίας και παράγοντα V Leiden αυξάνει σημαντικά τον σχετικό κίνδυνο θρόμβωσης .


 ΜTHFR και καθ'έξιν αποβολές : Υπάρχει λύση ;


Τα υψηλά επίπεδα ομοκυστεΐνης που μπορεί να υπάρχουν σε περιπτώσεις μετάλλαξης του γονιδίου MTHFR έχουν σε αρκετές περιπτώσεις συνδεθεί με καθ' έξιν αποβολές. Από την άλλη σε αυτές τις περιπτώσεις είναι χαμηλά τα επίπεδα του φολικού οξέος που επίσης έχουν συνδεθεί με καθ' έξιν αποβολές.

Έτσι σε πολλές περιπτώσεις χορηγείται απλά φολικό οξύ σε όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ενώ σε κάποιες περιπτώσεις χορηγείται και χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη. Εδώ πρέπει να σημειωθεί ότι σε περιπτώσεις ανεξήγητων καθ' έξιν αποβολών η χορήγηση ηπαρίνης έχει βρεθεί ότι μπορεί να βελτιώσει το αποτέλεσμα.

Γενικά , αν μετά τον θρομβοφιλικό έλεγχο διαπιστωθεί ότι το μοναδικό πρόβλημα είναι η μετάλλαξη MTHFR (ομόζυγη ή ακόμα και ετερόζυγη) , θα πρέπει να είμαστε φειδωλοί στα συμπεράσματά μας , διότι είναι αρκετά σπάνιο από μόνη της αυτή η μετάλλαξη να οδηγεί σε καθ έξιν αποβολές . Το πιθανότερο είναι ότι κάποια από τις προηγούμενες αποβολές ήταν τυχαία (αναφερόμαστε σε καταστάσεις στις οποίες το μοναδικό εύρημα είναι η μετάλλαξη MTHFR , και όχι σε καταστάσεις που συνυπάρχουν και άλλοι λόγοι) .

Επομένως , η μετάλλαξη αυτή πρέπει να απασχολεί τις γυναίκες από την άποψη μακροχρόνιας ρύθμισης (αποφυγή καπνίσματος , αντισυλληπτικών , παχυσαρκίας , ακινησίας κλπ.) και την καθημερινή λήψη βιταμινών (filicine , neurobion) .

 

Συγκεκριμένες καταστάσεις στην εγκυμοσύνη που χρειάζεται να χορηγηθεί αντιπηκτική αγωγή : Αντιπηκτική Αγωγή Στην Εγκυμοσύνη : Πότε έχει ένδειξη ;

 

Παράγοντας V Leiden


Η ιστορία (της θρομβοφιλίας) ξεκίνησε στα μέσα της δεκαετίας του ’70, μ’ ένα αεροπορικό ταξίδι!... και με την ανάγκη των αεροπορικών εταιριών να μεγιστοποιήσουν την μεταφορική ικανότητα των αεροπλάνων ελαττώνοντας το διαθέσιμο χώρο για κάθε επιβάτη. Παρατηρήθηκε τότε πως ένας αριθμός επιβατών παρουσίαζε – συνήθως στα κάτω άκρα - φλεβική θρόμβωση 1-2 μέρες από πολύωρη υπερατλαντική πτήση. Κοινό χαρακτηριστικό αυτών των περιπτώσεων ήταν ότι επρόκειτο για επιβάτες οικονομικής θέσης.

To 1993 o Dahlback περιέγραψε οικογένειες με θρομβοφιλική διάθεση των οποίων το πλάσμα παρουσίαζε φτωχή ανταπόκριση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C και αναγνώρισε ένα νέο μηχανισμό κληρονομικής θρομβοφιλίας.

Αργότερα αποδείχθηκε ότι μια μετάλλαξη στον παράγοντα V που προκαλεί αντικατάσταση του αμινοξέος αργινίνη στη θέση 506 από το αμινοξύ γλουταμίνη είναι η πιο συχνή αιτία αντοχής στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C. Ο παράγοντας V που φέρει την μετάλλαξη αυτή ονομάζεται παράγοντας V-Leiden και πήρε την ονομασία του από τη μικρή πόλη της Ολλανδίας όπου βρισκόταν το εργαστήριο του ερευνητή αιματολόγου.

Η σημειακή μετάλλαξη F V (G1691A-Leiden ή R506Q-R2) αποτελεί τον κυριότερο γενετικό παράγοντα θρομβοφιλίας στο γενικό πληθυσμό.

Το μεταλλαγμένο γονίδιο ισοεπικρατεί του φυσιολογικού, γεγονός που οδηγεί σε διαφορική έκφραση της νόσου (ήπια μορφή στους φορείς, 10 φορές βαρύτερη στους ομοζυγώτες). Στην πλειονότητα των ασθενών (80%), ο φαινότυπος περιλαμβάνει αντίσταση στην ενεργό πρωτεΐνη C. Παράλληλα, η μετάλλαξη φαίνεται να εμπλέκεται στην αιτιοπαθογένεση της γυναικείας υπογονιμότητας.

Είναι σημαντικό να συνειδητοποιήσουμε ότι υπάρχουν τρία είδη ανθρώπων ώς προς τον παράγοντα V Leiden : α) Εκείνοι που δεν έχουν κανένα πρόβλημα (native type) , β) Ετεροζυγώτες και γ) Ομοζυγώτες . Οι ομοζυγώτες είναι τέκνα ετεροζυγωτών . Δείτε και την εικόνα με τον καρυότυπο παρακάτω.

Κλινικά χαρακτηριστικά του Παράγοντα V Leiden


Οι περισσότεροι ασθενείς με αντοχή στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C είναι ετεροζυγώτες στον Παράγοντα V Leiden (3-8% των Καυκασίων). Η αντοχή στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C είναι δείκτης θρομβωτικού κινδύνου και μπορεί να σημαίνει όχι μονον ύπαρξη παράγοντα Leiden αλλά και άλλες θρομβοφιλίες .

 Σε 20-25% των ασθενών που εκδηλώνουν φλεβική θρόμβωση ανευρίσκεται ο παράγοντας V-Leiden και γι αυτό το λόγο , η μετάλλαξη αυτή αποτελεί τον σημαντικότερο παράγοντα θρομβοφιλίας.

Οι πιο συχνές κλινικές εκδηλώσεις είναι εν τω βάθει και επιφανειακές φλεβικές θρομβώσεις, ενώ η πνευμονική εμβολή και η θρόμβωση σε ασυνήθεις θέσεις (μεσεντέρια αγγεία, πυλαία φλέβα κ.α.) είναι σχετικά σπάνιες συγκριτικά με άλλες συγγενείς θρομβοφιλίες. Στους μισούς περίπου ασθενείς με παράγοντα V Leiden η φλεβοθρόμβωση εμφανίζεται αυτόματα, χωρίς παρουσία εκλυτικών παραγόντων (π.χ. χειρουργείο, παρατεταμένη κατάκλιση κ.λπ.). Επίσης οι γυναίκες φορείς μπορεί να έχουν αυτόματες αποβολές ή άλλες μαιευτικές επιπλοκές.

Η συνύπαρξη και άλλων προδιαθεσικών παραγόντων  κληρονομικών ή επίκτητων (π.χ. αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, χειρουργικές επεμβάσεις, κακοήθειες, φλεγμονές, εγκυμοσύνη, αντισυλληπτικά κ.λπ.)  σε ασθενείς με την μετάλλαξη του παράγοντα V-Leiden, αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο φλεβοθρόμβωσης.

Ετεροζυγωτία και - ακόμα χειρότερα - ομοζυγωτία για τον Παράγοντα V Leiden , Προκαλεί Αντίσταση στην Ενεργοποιημένη Πρωτεΐνη C , ένα φυσικό αντιπηκτικό .  Αντίσταση στην αντιπηκτική δράση σημαίνει τάση για θρόμβωση .

Ο παράγοντας αυτός είναι κληρονομικός . Αλλά αντίσταση στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C (APC-R), δηλαδή η αντίσταση στην αντιπηκτική της δράση μπορεί να εμφανιστεί και από επίκτητος παράγοντες , ΜΗ ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΥΣ , και τότε μιλάμε για το νοσολογικό σύμπλεγμα των επίκτητων θρομβοφιλιών , και του αντιφωσφολιπιδικού συνδρόμου .

 

Τι είναι η  Η επίκτητη APC-R (αντοχή στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C)  ;


Αντιφωσφολιπιδικό : Η επίκτητη APC-R (αντοχή στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C) σχετίζεται με τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, το αντιπηκτικό του λύκου και τη αυξημένη συγκέντρωση του παράγοντα VIII. Επίσης είναι δυνατόν να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια του δεύτερου ή τρίτου τριμήνου μιας φυσιολογικής εγκυμοσύνης, ως αποτέλεσμα αυξημένων επιπέδων του παράγοντα VIII και μειωμένων επιπέδων της πρωτεΐνης S.

 

Τι είναι η Η κληρονομική APC-R (αντοχή στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C) ;


Παράγων V Leiden : Η κληρονομική APC-R (αντοχή στην ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C) οφείλεται στο 95%, στη σημειακή μετάλλαξη του γονιδίου του παράγοντα V στο χρωμόσωμα 1 . Κατά τη μετάλλαξη αυτή η γουανίνη της θέσης 1691 αντικαθίσταται από την αδενίνη και αυτό οδηγεί στη σύνθεση ενός νέου παράγοντα V στον οποίο η αργινίνη αντικαθίσταται από τη γλουταμίνη στη θέση 506. Ο μεταλλαγμένος παράγοντας καλείται F V Leiden από την ομώνυμη πόλη της Ολλανδίας όπου και πρωτοπεριγράφτηκε. Η APC-R είναι το πιο συχνό αίτιο κληρονομικής θρομβοφιλίας (40-50%).

 

Δείτε Επίσης


Αυτόματες Πρώιμες Κρυφές Αποβολές

Plasminogen Activator Inhibitor - 1

Μετάλλαξη προθρομβίνης FII G20210A

Αντιφωσφολιπιδικό Σύνδρομο

Μετάλλαξη MTHFR

Παράγων V Leiden

 

 

Φάρμακα


Innohep (τιζαπαρίνη)
Περίληψη των χαρακτηριστικών του προϊόντος
innohep® 10.000 Anti Xa IU/ml ενέσιμο διάλυμα, σε προγεμισμένη σύριγγα
1.ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
innohep®, Ενέσιμο διάλυμα 2.500 anti Xa IU/0,25 ml PF.SYR.
innohep®, Ενέσιμο διάλυμα 3.500 anti Xa IU/0,35 ml PF.SYR.
innohep®, Ενέσιμο διάλυμα 4.500 anti Xa IU/0,45 ml PF.SYR.
2.ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
1 ml διαλύματος περιέχει 10.000 anti-Xa IU tinzaparin sodium Για τα έκδοχα βλέπε λήμμα 6.1.
3.ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Ενέσιμο διάλυμα σε προγεμισμένη σύριγγα.
Άχρωμο ή υποκίτρινο υδατικό διάλυμα, χωρίς θολότητα και χωρίς ουσίες που καθιζάνουν ή αιωρούνται.
4.ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Προφύλαξη από την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση.
Πρόληψη σχηματισμού θρόμβου στις γραμμές εξωσωματικής κυκλοφορίας κατά την αιμοκάθαρση.
4.2 Δοσολογία και Τρόπος Χορήγησης Ενήλικες:
Προφύλαξη από την εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
Η χορήγηση γίνεται με υποδόρια ένεση.
Σε ασθενείς χαμηλού έως μέτριου κινδύνου να παρουσιάσουν εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, όπως αυτοί που υποβάλλονται σε επεμβάσεις γενικής χειρουργικής, η συνιστώμενη δόση είναι 2.500 ή 3.500 Anti-Xa IU 2 ώρες πριν την επέμβαση. Η δόση θα πρέπει να χορηγείται μία φορά την ημέρα για τουλάχιστον 7-10 ημέρες μετεγχειρητικά ή για την απαιτούμενη περίοδο κάλυψης του ασθενούς.
Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση, όπως αυτοί που υποβάλλονται σε ορθοπεδικές επεμβάσεις, η συνιστώμενη δόση είναι είτε μια καθορισμένη δόση των 4.500 Anti-Xa IU χορηγούμενη 12 ώρες πριν την επέμβαση και ακολουθούμενη από μία δόση ημερησίως, είτε εναλλακτικά 50 Anti-Xa IU/kg σωματικού βάρους, 2 ώρες πριν την επέμβαση, ακολουθούμενη από μία δόση ημερησίως.
Αιμοκάθαρση
Αιμοκάθαρση μικρής διάρκειας (μικρότερη των 4 ωρών) :Μια εφ' 'απαξ δόση των 2.000-2.500 Anti-Xa IU στην αρτηριακή γραμμή του φίλτρου (ήενδοφλέβια), στην αρχή της συνεδρίας.
Αιμοκάθαρση μακράς διάρκειας (μεγαλύτερη των 4 ωρών) :Μια εφ' 'απαξ δόση των 2.500 Anti-Xa IU στην αρτηριακή γραμμή του φίλτρου (ήενδοφλέβια), στην αρχή της συνεδρίας ακολουθούμενη από έγχυση 750 Anti-Xa IU/ώρα.
Προσαρμογή της δόσης:Αύξηση ή μείωση της εφάπαξ δόσης, εφόσον απαιτείται, μπορεί να πραγματοποιηθεί σε βήματα των 250-500 Anti-Xa IU μέχρι να επιτευχθεί ικανοποιητική απόκριση. Εάν χρειαστεί μετάγγιση αίματος ή χορηγηθούν «συμπυκνωμένα» ερυθρά αιμοσφαίρια κατά την αιμοκάθαρση, μπορεί να χορηγηθούν επιπλέον 500-1000 Anti-Xa IU innohep.
Παρακολούθηση της δόσης:Ο προσδιορισμός της Anti-Xa δραστικότητας στο πλάσμα μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να παρακολουθηθεί η δόση του innohep κατά την αιμοκάθαρση. Τα Anti-Xa επίπεδα στο πλάσμα θα πρέπει να είναι περίπου 0,5 Anti-Xa IU/ml μία ώρα μετά τη χορήγηση.
Παιδιά:Δεν υπάρχει εμπειρία για τη χρήση σε παιδιά.
Ηλικιωμένοι:Η χορήγηση πρέπει να γίνεται με προσοχή μετά από αξιολόγηση της γενικής κατάστασης του ασθενούς (βλ. λήμμα 4.4 «Εδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
4.3. Αντενδείξεις
Γνωστή υπερευαισθησία στα συστατικά. Γενικευμένη αιμορραγική τάση, μή ελεγχόμενη σοβαρή υπέρταση, ενεργό γαστρικό έλκος, σηπτική ενδοκαρδίτιδα. Θρομβοκυτοπενία σε ασθενείς με θετική δοκιμασία in vitro συγκέντρωσης παρουσία τινζαπαρίνης.Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Ουραιμία. Οξέα εγκεφαλικά επεισόδια.
Ειδικές προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το innohep πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι υποβάλλονται σε γενική ή ορθοπεδική εγχείρηση. Επίσης το innohep πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια κατά την αιμοκάθαρση. Σε παρόμοιες περιπτώσεις πρέπει να εξετάζεται μείωση της δόσης.
Προσοχή στη θεραπεία των ηλικιωμένων.
Το innohep δεν πρέπει να χορηγείται με ενδομυϊκή ένεση εξ αιτίας του κινδύνου δημιουργίας αιματώματος.
Το innohep πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που πρόσφατα εμφάνισαν εγκεφαλική αιμορραγία, τραύμα και/ή υποβλήθηκαν πρόσφατα σε εγχείρηση στο κεντρικό νευρικό σύστημα.
Το innohep πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με υπερευαισθησία στην ηπαρίνη ή σε άλλες ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους.
Η ηπαρίνη μπορεί να καταστείλει την έκκριση αλδοστερόνης των επινεφριδίων με αποτέλεσμα υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα σε ασθενείς όπως εκείνοι με σακχαρώδη διαβήτη, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια, προϋπάρχουσα μεταβολική οξέωση, αυξημένο κάλιο του ορού ή που λαμβάνουν καλιοπροστατευτικά φάρμακα. Ο κίνδυνος υπερκαλιαιμίας φαίνεται να αυξάνεται με τη διάρκεια της θεραπείας αλλά συνήθως είναι αναστρέψιμη. Το κάλιο του ορού πρέπει να μετρηθεί σε ασθενείς σε κίνδυνο πριν αρχίσουν θεραπεία με ηπαρίνη και οι οποίοι ακολούθως παρακολουθούνται τακτικά ιδιαίτερα αν η θεραπεία παρατείνεται πέραν των 7 ημερών περίπου.
Ασθενείς που λαμβάνουν innohep συγχρόνως με ραχιαία ή επισκληρίδιο αναισθησία θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία ή συμπτώματα νευρολογικής βλάβης.
Καθώς υπάρχει κίνδυνος η ηπαρίνη να προκαλέσει θρομβοκυτοπενία με τη μεσολάβηση αντισώματος, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία ηπαρίνης για περισσότερο από 5 ημέρες πρέπει να μετράται ο αριθμός αιμοπεταλίων και σε εκείνους που αναπτύσσουν θρομβοκυτοπενία να διακοπεί αμέσως η θεραπεία.
Επειδή οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους εμφανίζουν μεταξύ τους διαφορές ως προς τον τρόπο παρασκευής τους, το μοριακό βάρος και την έκφραση της δραστικότητάς τους, επισημαίνεται ότι για αποφυγή λαθών κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής δεν θα πρέπει να γίνεται αλλαγή από ιδιοσκεύασμα της μιας εταιρείας σε ιδιοσκεύασμα της άλλης.
4.5.Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Σύγχρονη λήψη άλλων φαρμάκων που επηρεάζουν την πηκτικότητα του αίματος, π.χ. ακετυλοσαλικυλικό οξύ, ανταγωνιστές βιταμίνης Κ και δεξτράνη μπορεί να ενισχύσει την αντιπηκτική δράση του innohep.
4.6.Κύηση και Γαλουχία
Σύμφωνα με τα δεδομένα περιορισμένου αριθμού (637) εγκύων που εκτέθηκαν στο φάρμακο δεν προκύπτει επιπρόσθετος κίνδυνος από την τινζαπαρίνη στην κύηση ή την υγεία του εμβρύου /του νεογνού. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν άλλα σχετικά επιδημιολογικά στοιχεία.
Σε δύο κλινικές μελέτες παρατηρήθηκε ότι το φάρμακο δεν διαπερνά τον πλακούντα. Από δεδομένα σε πειραματόζωα δεν προκύπτει άμεση ή έμμεση επιβλαβής δράση όσον αφορά την εγκυμοσύνη, εμβρυϊκή ανάπτυξη, τον τοκετό ή την ανάπτυξη μετά τη γέννηση (βλέπε λήμμα 5.3).
Απαιτείται προσοχή όταν η τινζαπαρίνη συνταγογραφείται σε εγκύους.
Έγκυες ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες Σε εγκύους με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες, που λαμβάνουν δόσεις της τινζαπαρίνης και άλλων LMWHs (Ηπαρινών Χαμηλού Μοριακού Βάρους), ως αντιπηκτικά (πλήρης αντιπηκτική αγωγή), έχουν αναφερθεί αποτυχίες της θεραπείας. Η τινζαπαρίνη δεν συνιστάται για χρήση σε εγκύους με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες.
Λόγω έλλειψης σαφών πληροφοριών για τη δοσολογία, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια όσον αφορά την εφαρμογή αντιπηκτικής αγωγής στις ασθενείς αυτής της ομάδας, κάθε σχετική προσπάθεια πρέπει να καταβάλλεται μόνο από ιατρούς με ειδίκευση και εμπειρία στον τομέα αυτόν της κλινικής πρακτικής και μόνο αν δεν είναι διαθέσιμη ασφαλέστερη εναλλακτική λύση.
Δεν είναι γνωστό εάν το innohep απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα, ωστόσο σκόπιμο είναι να διακόπτεται ο θηλασμός κατά τη διάρκεια χρήσης του innohep.
4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Με βάση τη φαρμακοδυναμική εικόνα και τις αναφερθείσες ανεπιθύμητες ενέργειες, το innohep® δεν αναμένεται να έχει επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Αλωπεκία. Κνίδωση. Αναφυλαξία. Κνησμός.
Περιστασιακά στο σημείο της ένεσης έχουν παρατηρηθεί δερματικά εξανθήματα και μικρότερης σημασίας μώλωπες. Εξαιρετικά σπάνια έχουν αναφερθεί συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις.
Το innohep, όπως η ηπαρίνη, έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Ωστόσο, στη συνιστώμενη δόση ο κίνδυνος αυτός είναι μικρός. Όπως με την ηπαρίνη, σπάνια μπορεί να εμφανισθεί θρομβοκυτοπενία.
Όπως με την ηπαρίνη, συχνά εμφανίζεται παροδική αύξηση στα επίπεδα της αμινοτρανσφεράσης. Συνήθως δεν απαιτείται διακοπή της θεραπείας.
Τα προϊόντα ηπαρίνης μπορούν να προκαλέσουν υποαλδοστερονισμό, ο οποίος μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του καλίου του ορού. Σπάνια, μπορεί να εμφανισθεί κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία, ιδιαίτερα σε ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και σακχαρώδη διαβήτη (βλέπε Ειδικές Προειδοποιήσεις και Προφυλάξεις κατά την Χρήση).
Πριαπισμός και νέκρωσις του δέρματος έχουν αναφερθεί μόνο σε λίγες περιπτώσεις.
4.9. Υπερδοσολογία
Σε περίπτωση υπερβολικής δόσης, η θεραπεία είναι: Θειική Πρωταμίνη.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Κωδικός ATC: B 01 AB 10.
Το innohep είναι μια χαμηλού μοριακού βάρους ηπαρίνη, χοίρειας προελεύσεως, με μεγάλο και σταθερό Anti-Xa προς Anti-IIa πηλίκο. Το innohep παράγεται με ενζυματικό αποπολυμερισμό της συμβατικής μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης. Όπως η συμβατική ηπαρίνη, έτσι και το innohep συμπεριφέρεται σαν αντιπηκτικό ενισχύοντας την ικανότητα της αντιθρομβίνης ΙΙΙ να παρεμποδίζει τους ενεργοποιημένους παράγοντες πήξεως, ειδικά τον παράγοντα Xa. Η βιολογική δραστηριότητα του innohep καθορίζεται βάσει του πρώτου διεθνούς πρότυπου για ΧΜΒ ηπαρίνες και εκφράζεται σε Anti-Xa διεθνείς μονάδες (I.U.).
5.2.Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
H Anti-Xa δραστηριότητα είναι μέγιστη 4-6 ώρες μετά από υποδόρια ένεση. Ο χρόνος ημίσειας ζωής είναι περίπου 90 λεπτά.Η βιοδιαθεσιμότητα είναι 90%. Επειδή ο βιολογικός χρόνος ημίσειας ζωής του innohep είναι μεγάλος, η χορήγησή του μια φορά την ημέρα θεωρείται επαρκής.Οι φαρμακοκινητικές δράσεις του innohep® έχουν μελετηθεί κατά την διάρκεια της κυήσεως. Από τα δεδομένα της συνεχούς παρακολούθησης της φαρμακοκινητικής σε 55 εγκύους κατά τη διάρκεια της κύησης και μετά τον τοκετό, προκύπτει ότι οι φαρμακοκινητικές παράμετροι δεν διαφέρουν. Παρατηρήθηκε μικρή, αλλά μη στατιστικά σημαντική, μείωση στα Anti-Xa επίπεδα με την εξέλιξη της κύησης.
5.3.Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Γενικά, οι ηπαρίνες είναι ελάχιστα τοξικές και αυτό ισχύει και για το innohep. Αυτό έχει αποδειχθεί σε έρευνες για οξεία, ημιοξεία και χρόνια τοξικότητα, αναπαραγωγική τοξικότητα και για μεταλλακτική τοξικότητα. Η πιο σημαντική επίδραση που παρατηρήθηκε στις έρευνες, αναφέρεται σε αιμορραγίες που προκαλούνται από πολύ μεγάλες δόσεις.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1.Κατάλογος εκδόχων
Sodium acetate, Sodium hydroxide, water for injection.
6.2.Ασυμβατότητες
Δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα ενέσιμα.
6.3.Διάρκεια ζωής
Δύο χρόνια.
6.4.Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσεται σε θερμοκρασία < 25°C.
6.5.Φύση και συστατικά του περιέκτη
Προγεμισμένη (διαβαθμισμένη) σύριγγα , που κλείνει με προστατευτικό πώμα και έμβολο και περιέχει: 0.25, 0.35 και 0.45 ml διαλύματος.
Μεγέθη συσκευασίας: 2 ή 10 σύριγγες
6.6.Οδηγίες χρήσης και χειρισμού και απόρριψης
Το προϊόν πρέπει να εξετάζεται οπτικά πριν τη χορήγηση. Να μην χρησιμοποιείται αν παρατηρηθεί θολότητα ή ίζημα. Το διάλυμα μπορεί να γίνει κίτρινο κατά τη φύλαξη, αλλά εξακολουθεί να είναι κατάλληλο για χρήση.
Για υποδόρια ένεση:
Κρατήστε μια πτύχωση δέρματος χαλαρά μεταξύ του αντίχειρα και του δείκτη με το ένα χέρι. Κρατήστε την πτύχωση του δέρματος και χρησιμοποιήστε το άλλο χέρι για να εισάγετε τη βελόνα καθέτως, δηλ. σε ορθή γωνία με το δέρμα. Εισάγατε τη βελόνα στο δέρμα με βραδύ ρυθμό.
Χορηγήστε αργά με ένεση την απαιτούμενη δόση αυστηρά υποδορίως στον λιπώδη ιστό του δέρματος.
Απομακρύνατε τη βελόνα μετά την ένεση και απελευθερώστε την πτύχωση του δέρματος.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
LEO Pharmaceutical Products Hellas Ltd.Βασ. Γεωργίου 30 & Μικράς Ασίας - 15233 Χαλάνδρι Αττική ΤΗΛ. 2106834322
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 33949/30-6-2003 33950/30-6-2003 33945/30-6-2003
ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 29-10-1996/15-6-2006
ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ (ΜΕΡΙΚΗΣ) ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ 4-4-2002



Clexane

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ CLEXANE
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ Συγκέντρωση 10.000 anti-Xa IU/ml (100 mg/ml)
Ανά προγεμισμένη σύριγγα:
CLEXANE INJ. SOL. 2000 anti-Xa IU/0,2 ml (20 mg/0,2 ml): 2000 anti-Xa IU/0,2 ml (20 mg/0,2 ml)

CLEXANE INJ. SOL. 4000 anti-Xa IU/0,4 ml (40 mg/0,4 ml): 4000 anti-Xa IU/0,4 ml (40 mg/0,4 ml)

CLEXANE INJ. SOL. 6000 anti-Xa IU/0,6 ml (60 mg/0,6 ml): 6000 anti-Xa IU/0,6 ml (60 mg/0,6 ml)

CLEXANE INJ. SOL. 8000 anti-Xa IU/0,8 ml (80 mg/0,8 ml): 8000 anti-Xa IU/0,8 ml (80 mg/0,8 ml)

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Eνέσιμο διάλυμα
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
• Το CLEXANE (νατριούχος ενοξαπαρίνη) ενδείκνυται για την προφύλαξη εκ της εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδας ιδιαιτέρως όταν συνδέεται με ορθοπαιδική ή γενική χειρουργική, σοβαρές επεμβάσεις του παχέος εντέρου και του ορθού ή χειρουργικές επεμβάσεις καρκίνου.
• Ενδείκνυται στη θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης με ή χωρίς πνευμονική εμβολή.
• Ενδείκνυται για την προφύλαξη από τη θρομβοεμβολική νόσο σε παθολογικούς (μη χειρουργικούς) ασθενείς κατακεκλιμμένους εξαιτίας οξείας νόσου, όπως καρδιακή ή αναπνευστική ανεπάρκεια, σοβαρή λοίμωξη ή ρευματοπάθεια.
• Επίσης ενδείκνυται για τη θεραπεία της ασταθούς στηθάγχης και του μη διατοιχωματικού (χωρίς κύμα-Q) εμφράγματος του μυοκαρδίου, όταν συγχορηγείται με ασπιρίνη.
• Το CLEXANE (νατριούχος ενοξαπαρίνη), όντας ηπαρίνη χαμηλού μοριακού βάρους, ενδείκνυται και ως αντιπηκτικό στην εξωσωματική κυκλοφορία κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης.
ΑΝΑΓΚΗ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗΣ ΕΚ ΤΗΣ ΦΛΕΒΙΚΗΣ ΘΡΟΜΒΩΣΕΩΣ ΕΧΟΥΝ:
Ασθενείς μέσου κινδύνου: Όσοι πρόκειται να υποβληθούν σε χειρουργική επέμβαση διάρκειας άνω των 30 λεπτών της ώρας και είναι ηλικίας άνω των 40 ετών.
Ασθενείς υψηλού κινδύνου:
• Ασθενείς που υποβάλλονται σε κάθε χειρουργική επέμβαση, είναι ηλικίας άνω των 40 ετών και έχουν ιστορικό προηγούμενης φλεβικής θρομβώσεως ή πνευμονικής εμβολής ή εκτεταμένης κακοήθους νόσου.
• Ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε ορθοπαιδική επέμβαση.
• Επίσης, ως ασθενείς υψηλού κινδύνου θρομβοεμβολής θεωρούνται ασθενείς που υποβάλλονται σε σοβαρές χειρουργικές επεμβάσεις του παχέος εντέρου και του ορθού ή επεμβάσεις καρκίνου.
Παθολογικοί ασθενείς:
• Ασθενείς με ημιπληγία
• Ασθενείς άνω των 65 ετών που πρόκειται να παραμείνουν κλινήρεις για περισσότερες από 72 ώρες και παρουσιάζουν επιπλέον τουλάχιστον έναν παράγοντα κινδύνου για εν τω βάθει θρομβοφλεβίτιδα (π.χ. καρδιακή κάμψη, χρόνια πνευμονική ανεπάρκεια, σοβαρή λοίμωξη, παχυσαρκία κ.λπ.).
• Ασθενείς που υποβάλλονται σε εξωσωματική κυκλοφορία κατά τη διάρκεια αιμοκάθαρσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Πρόληψη των εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων
Σε ασθενείς που διατρέχουν μέτριο κίνδυνο θρομβοεμβολικής νόσου (π.χ. χειρουργικές επεμβάσεις κοιλιακού χώρου) η συνιστώμενη δόση είναι 2000 anti-Xa IU (20 mg) ή 4000 anti- Xa IU (40 mg) νατριούχου ενοξαπαρίνης εφάπαξ την ημέρα υποδορίως. Στη γενική χειρουργική, η πρώτη ένεση πρέπει να χορηγείται περίπου 2 ώρες πριν την εγχείρηση.
Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για θρομβοεμβολή (π.χ. ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση) η συνιστώμενη δόση είναι 4000 anti-Xa IU (40 mg) νατριούχου ενοξαπαρίνης εφάπαξ ημερησίως, χορηγούμενη υποδορίως 12 ώρες πριν την εγχείρηση ή 3000 anti-Xa IU (30 mg) δύο φορές την ημέρα, η οποία αρχίζει να χορηγείται 12-24 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση.
Η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται όσο υπάρχει ο κίνδυνος θρομβοεμβολής, γενικά έως ότου ο ασθενής βγει από την κλινική ή το νοσοκομείο (κατά μέσο όρο από 7 - 10 ημέρες μετά την επέμβαση). Η συνέχιση της θεραπείας με 4000 anti-Xa IU (40 mg) εφάπαξ ημερησίως για 3 εβδομάδες ακόμα, μετά το πέρας της αρχικής θεραπείας, έχει αποδειχθεί ωφέλιμη στην ορθοπαιδική χειρουργική. Η νατριούχος ενοξαπαρίνη δε μεταβάλλει, υπό ομαλές συνθήκες χρήσης, τις γενικές δοκιμασίες πήξης και ως εκ τούτου ο έλεγχος της θεραπείας με τις δοκιμασίες αυτές είναι άσκοπος.
Για τις ειδικές συστάσεις που αφορούν στα διαστήματα μεταξύ των δόσεων για τη «Ραχιαία/επισκληρίδιο αναισθησία» και τη «Διαδικασία διαδερμικής επαναγγείωσης των
στεφανιαίων», βλ. κεφ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση».
Προφύλαξη από τη θρομβοεμβολική νόσο σε παθολογικούς (μη χειρουργικούς) ασθενείς
Η συνιστώμενη δόση είναι 4.000 anti-Xa I.U. (40 mg) νατριούχου ενοξαπαρίνης μία φορά την ημέρα υποδορίως. Η αγωγή με νατριούχο ενοξαπαρίνη χορηγείται το λιγότερο για 6 ημέρες και συνεχίζεται μέχρι την πλήρη κινητοποίηση του ασθενούς με μέγιστη διάρκεια θεραπείας τις 14 ημέρες.
Θεραπεία των εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων με ή χωρίς πνευμονική εμβολή
Για τη θεραπεία των εν τω βάθει φλεβικών θρομβώσεων με ή χωρίς πνευμονική εμβολή χορηγούνται 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) βάρους σώματος νατριούχου ενοξαπαρίνης δύο φορές την ημέρα (ανά 12ωρο) υποδορίως. Σε ασθενείς χωρίς κανένα κίνδυνο θρομβοεμβολικής νόσου και χωρίς συμπτώματα πνευμονικής εμβολής μπορεί να χορηγηθεί CLEXANE σε δόση 150 anti- Xa IU/kg (1,5 mg/kg) βάρους σώματος νατριούχου ενοξαπαρίνης, μια φορά την ημέρα.
Η θεραπευτική αγωγή με νατριούχο ενοξαπαρίνη χορηγείται συνήθως για ένα χρονικό διάστημα κατά μέσο όρο 10 ημερών. Η από του στόματος αντιπηκτική αγωγή θα πρέπει να αρχίσει όταν αυτό κριθεί ενδεδειγμένο και η θεραπευτική αγωγή με νατριούχο ενοξαπαρίνη θα πρέπει να συνεχίζεται έως ότου επιτευχθεί η αντιπηκτική δράση (International Normalisation Ratio 2 έως 3).
Θεραπεία ασταθούς στηθάγχης και μη διατοιχωματικού (χωρίς κύμα Q) εμφράγματος του μυοκαρδίου
Η συνιστώμενη δοσολογία της νατριούχου ενοξαπαρίνης είναι 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) υποδορίως ανά 12 ώρες, με παράλληλη από του στόματος χορήγηση ασπιρίνης (100 έως 325 mg εφάπαξ ημερησίως).
Η θεραπευτική αγωγή με νατριούχο ενοξαπαρίνη χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς για ένα χρονικό διάστημα τουλάχιστον 2 ημερών και συνεχίζεται έως ότου η κλινική εικόνα των ασθενών σταθεροποιηθεί. Η συνήθης διάρκεια της θεραπείας είναι από 2 έως 8 ημέρες.
Πρόληψη σχηματισμού θρόμβου στην εξωσωματική κυκλοφορία κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης
Σε ασθενείς που υφίστανται επαναλαμβανόμενες συνεδρίες αιμοκάθαρσης η πρόληψη της θρόμβωσης στην εξωσωματική κυκλοφορία αιμοκάθαρσης επιτυγχάνεται με τη χορήγηση μιας δόσης 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) στην αρτηριακή γραμμή του κυκλώματος της αιμοδιύλισης στην αρχή της συνεδρίας.
Αυτή η δόση είναι συνήθως αρκετή για μια 4ωρη συνεδρία αιμοκάθαρσης. Εάν σχηματισθούν ινώδεις δακτύλιοι, π.χ. κατά μια συνεδρία μεγαλύτερης χρονικής διάρκειας από το κανονικό, πρέπει να γίνει μια δεύτερη χορήγηση 50 έως 100 anti-Xa IU/kg (0,5 έως 1 mg/kg).
Σε ασθενείς που διατρέχουν μεγάλο κίνδυνο αιμορραγίας η συνιστώμενη δόση μπορεί να μειωθεί σε 50 anti-Xa IU/kg (0,5 mg/kg) (διπλή αγγειακή πρόσβαση) ή 75 anti-Xa rU/kg (0,75 mg/kg) (μονή αγγειακή πρόσβαση).
Ηλικιωμένοι:
Σε ηλικιωμένους δεν είναι αναγκαία η μείωση της δόσης εκτός εάν υπάρχει ανεπάρκεια της νεφρικής λειτουργίας (βλ. κεφ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση» - Αιμορραγία σε ηλικιωμένους, 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες» - Ηλικιωμένοι και 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης» - Νεφρική ανεπάρκεια).
Νεφρική ανεπάρκεια:
Βλ. κεφ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση» - Νεφρική ανεπάρκεια και 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες» - Νεφρική ανεπάρκεια.
• Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
Σύμφωνα με τους ακόλουθους πίνακες απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με σοβαρής μορφής νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό), επειδή σε αυτή την ομάδα των ασθενών είναι σημαντικά αυξημένη η έκθεση στη νατριούχο ενοξαπαρίνη.
Οι ακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας συνιστώνται για το εύρος των δόσεων που χορηγούνται για τη θεραπεία:
Δοσολογία αναφοράς
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) 2 φορές ημερησίως
100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) εφάπαξ ημερησίως
150 anti-Xa IU/kg (1,5 mg/kg) εφάπαξ ημερησίως
100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) εφάπαξ ημερησίως
Οι ακόλουθες προσαρμογές της δοσολογίας συνιστώνται για το εύρος των δόσεων που χορηγούνται για προφύλαξη:
Δοσολογία αναφοράς
Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια
4000 anti-Xa IU (40 mg) εφάπαξ ημερησίως
2000 anti-Xa IU (20 mg) εφάπαξ ημερησίως
2000 anti-Xa IU (20 mg) εφάπαξ ημερησίως
2000 anti-Xa IU (20 mg) εφάπαξ ημερησίως
Οι συνιστώμενες προσαρμογές της δοσολογίας δεν εφαρμόζονται για την ένδειξη χορήγησης κατά την αιμοδιύλιση.
• Μέτριας και ήπιας μορφής νεφρική ανεπάρκεια
Μολονότι δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτριας μορφής νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/λεπτό) και ήπιας μορφής νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 ml/λεπτό), εντούτοις συνιστάται προσεκτική κλινική παρακολούθηση.
Χαμηλό σωματικό βάρος:
Βλ. κεφ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση».
Ηπατική ανεπάρκεια:
Λόγω έλλειψης κλινικών μελετών απαιτείται προσοχή για τους ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια. Παιδιά:
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της νατριούχου ενοξαπαρίνης σε παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί.
Τρόπος χορήγησης
Η προγεμισμένη σύριγγα που διατίθεται είναι έτοιμη για άμεση χρήση.
Η ένεση είναι προτιμότερο να γίνεται με τον ασθενή σε οριζόντια θέση. Η νατριούχος ενοξαπαρίνη χορηγείται με βαθιά υποδόρια ένεση. Μην αφαιρείτε τις φυσαλίδες αέρα από τη σύριγγα πριν την ένεση όταν χρησιμοποιείτε τις προγεμισμένες σύριγγες των 2000 anti-Xa IU (20 mg) και 4000 anti-Xa IU (40 mg) προκειμένου να αποφευχθεί απώλεια φαρμάκου. Η χορήγηση πρέπει να γίνεται στα προσθιοπλάγια κοιλιακά τοιχώματα, εναλλάξ δεξιά και αριστερά.
Όλο το μήκος της βελόνας θα πρέπει να εισάγεται κάθετα στην πτυχή του δέρματος που κρατείται απαλά μεταξύ του δείκτη και του αντίχειρα. Η πτυχή του δέρματος δεν πρέπει να αφήνεται ελεύθερη έως ότου ολοκληρωθεί η ένεση. Μην τρίβετε την περιοχή της ένεσης μετά τη χορήγηση.
Κατά την περίπτωση χρήσης φυσίγγων ή φιαλιδίων με νατριούχο ενοξαπαρίνη, ο όγκος που πρόκειται να ενεθεί θα πρέπει να μετράται με ακρίβεια χρησιμοποιώντας βαθμονομημένη σύριγγα στην οποία θα βρίσκεται προσαρμοσμένη βελόνα κατάλληλη για υποδόρια χορήγηση.
4.3 Αντενδείξεις
Πρέπει να αποφεύγεται η χρήση του CLEXANE στις ακόλουθες περιπτώσεις:
• Yπερευαισθησία είτε στη νατριούχο ενοξαπαρίνη είτε στην ηπαρίνη ή τα παράγωγά της συμπεριλαμβανομένων των Ηπαρινών Χαμηλού Μοριακού Βάρους.
• Ενεργός αιμορραγία ή σοβαρή διαταραχή του μηχανισμού πήξης του αίματος.
• Ιστορικό ή εμφάνιση θρομβοπενίας από ενοξαπαρίνη ή άλλη ηπαρίνη μέσω ανοσολογικού μηχανισμού τύπου ΙΙ ( με θετική "in vitro" δοκιμασία συσσώρευσης αιμοπεταλίων, παρουσία νατριούχου ενοξαπαρίνης), βλ. κεφ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση».
• Ενεργό γαστροδωδεκαδακτυλικό έλκος.
• Αιμορραγικό εγκεφαλικό αγγειακό επεισόδιο (εκτός εάν υπάρχουν συστηματικές εμβολές).
• Οξεία βακτηριακή ενδοκαρδίτιδα.
4.4 Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση 4.4.1 Προειδοποιήσεις
• Γενικά
Oι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους εμφανίζουν μεταξύ τους διαφορές ως προς τον τρόπο παρασκευής τους, το μοριακό τους βάρος, την ειδική anti-Xa δράση, μονάδες και δοσολογία. Γι αυτό επισημαίνεται ότι για αποφυγή λαθών κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής δεν θα πρέπει να γίνεται αλλαγή από το ιδιοσκεύασμα της μιας εταιρίας σε ιδιοσκεύασμα της άλλης. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή και συμμόρφωση στις οδηγίες του κάθε ιδιοσκευάσματος. Ακόμη απαιτείται προσοχή επειδή υπάρχουν διαφορετικές περιεκτικότητες.
• Ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία
Όπως συμβαίνει και με τα άλλα αντιπηκτικά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νευραξονικών (ριζιτικών) αιματωμάτων κατά την ταυτόχρονη χρήση νατριούχου ενοξαπαρίνης με ραχιαία/ επισκληρίδιο αναισθησία. Αυτά μπορεί να οδηγήσουν σε μακροχρόνια ή μόνιμη παράλυση. Ο κίνδυνος αυτών των φαινομένων είναι υψηλότερος όταν χρησιμοποιούνται μετεγχειρητικοί επισκληρίδιοι καθετήρες ή με την ταυτόχρονη χρήση επιπρόσθετων φαρμάκων τα οποία επηρεάζουν την αιμόσταση όπως τα NSAIDs (βλ. 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»). Επίσης ο κίνδυνος φαίνεται αυξημένος κατά την τραυματική ή επαναλαμβανόμενη νευραξονική παρακέντηση.
Όταν προγραμματίζεται ή χρησιμοποιείται επισκληρίδιος ή ραχιαία αναισθησία/αναλγησία παράλληλα με τη χορήγηση νατριούχου ενοξαπαρίνης, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της νατριούχου ενοξαπαρίνης ώστε να ελαττώνεται ο κίνδυνος αιμορραγίας στο νωτιαίο σωλήνα. Η τοποθέτηση και η απομάκρυνση του επισκληρίδιου καθετήρα είναι καλύτερα να πραγματοποιείται πριν τη χορήγηση της νατριούχου ενοξαπαρίνης. Διαφορετικά, είναι σημαντικό να πραγματοποιείται όταν η αντιπηκτική δράση της νατριούχου ενοξαπαρίνης είναι χαμηλή.
Η τοποθέτηση ή η απομάκρυνση του επισκληρίδιου καθετήρα στους ασθενείς που λαμβάνουν δόσεις προφύλαξης νατριούχου ενοξαπαρίνης για πρόληψη εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης, πρέπει να καθυστερεί 12 ώρες μετά την τελευταία χορήγηση ενοξαπαρίνης. Ενώ σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλότερες δόσεις (θεραπείας) π.χ. 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg), δύο φορές την ημέρα ή 150 anti-Xa IU/kg (1,5 mg/kg) μια φορά την ημέρα, απαιτείται καθυστέρηση τουλάχιστον 24 ωρών μετά την τελευταία δόση νατριούχου ενοξαπαρίνης προκειμένου να επιτραπεί η επάνοδος στο φυσιολογικό της αιμοστατικής κατάστασης του ασθενούς. Η επόμενη δόση νατριούχου ενοξαπαρίνης δεν θα πρέπει να χορηγηθεί νωρίτερα των 2 ωρών από την απομάκρυνση του καθετήρα.
Εάν ο ιατρός αποφασίσει να χορηγήσει αντιπηκτική αγωγή ενώ ο καθετήρας παραμένει στη θέση του, απαιτείται έντονη παρακολούθηση και συχνή καταγραφή της νευρολογικής καταστάσεως.
Οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτική αγωγή ή προγραμματίζονται να λάβουν αντιπηκτική αγωγή για λόγους θρομβοπροφύλαξης θα πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής επιδείνωσης. Αν και οι κλινικές εκδηλώσεις των νευραξονικών (ριζιτικών) αιματωμάτων μπορεί να επηρεασθούν από τις διαδικασίες της αναισθησίας, τα σημεία και συμπτώματα των νευραξονικών (ριζιτικών) αιματωμάτων όπως άλγος κατά μήκος της σπονδυλικής στήλης, αισθητικές και κινητικές διαταραχές (αιμωδία ή αδυναμία των κάτω άκρων), εντερικές ή κυστικές διαταραχές πρέπει να παρακολουθούνται. Στους ασθενείς θα πρέπει να δίνονται οδηγίες να ενημερώσουν τον ιατρό τους αμέσως μόλις αισθανθούν κάποιο από τα πιο πάνω σημεία ή συμπτώματα. Εάν υπάρχει υποψία νευραξονικών (ριζιτικών) αιματωμάτων,
χρειάζεται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία συμπεριλαμβανομένης της άρσης της πιέσεως επί του νωτιαίου μυελού.
• Θρομβοπενία προκληθείσα από ηπαρίνη (Heparin — induced thrombocytopenia, [HIT])
Η νατριούχος ενοξαπαρίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με ιστορικό θρομβοπενίας με ή άνευ θρομβώσεως προκληθείσας από ηπαρίνη, μέσω αντισωμάτων (τύπου ΙΙ). Ο κίνδυνος για επανεμφάνιση θρομβοπενίας τύπου ΙΙ μπορεί να παραμένει για μερικά έτη.
• Προσθετική βαλβίδα καρδιάς
Δεν υπάρχουν επαρκείς μελέτες προκειμένου να αξιολογηθεί η ασφαλής και αποτελεσματική χρήση της νατριούχου ενοξαπαρίνης κατά την πρόληψη της θρομβοεμβολής σε ασθενείς με προσθετική βαλβίδα καρδιάς. Γι αυτό δεν συνιστάται η χρήση της νατριούχου ενοξαπαρίνης (βλ. κεφ. 4.6 «Κύηση και γαλουχία»).
4.4.2 Προφυλάξεις
Απαγορεύεται η ενδομυϊκή χορήγηση.
Η νατριούχος ενοξαπαρίνη, όπως και οποιαδήποτε άλλη αντιπηκτική αγωγή πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε καταστάσεις όπου υπάρχει αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης αιμορραγίας: διαταραχή στην αιμόσταση, πρόσφατο εγκεφαλικό ισχαιμικό επεισόδιο, μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση ή σε ασθενείς με ιστορικό γαστροδωδεκαδακτυλικού έλκους, διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, πρόσφατη νευρο- ή οφθαλμολογική επέμβαση. (Βλ. κεφ. 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης».)
• Aιμορραγία σε ηλικιωμένους
Σε ηλικιωμένους δεν παρατηρήθηκε τάση αυξημένης αιμορραγίας όσον αφορά στο εύρος των δόσεων οι οποίες χορηγούνται για πρόληψη. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς (ιδιαίτερα ασθενείς ηλικίας 80 ετών ή και μεγαλύτεροι) μπορεί να εμφανίσουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγικών επιπλοκών με εύρος δόσεων που αφορά στη θεραπευτική αντιμετώπιση. Συνιστάται προσεκτική ιατρική παρακολούθηση (βλ. κεφ. 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης» - Ηλικιωμένοι και 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες» - Ηλικιωμένοι).
• Νεφρική ανεπάρκεια
Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια παρουσιάζεται κάποια αύξηση ως προς την έκθεση στη νατριούχο ενοξαπαρίνη η οποία ενισχύει τον κίνδυνο εμφάνισης αιμορραγίας. Αφού η έκθεση στη νατριούχο ενοξαπαρίνη αυξάνεται σημαντικά σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό) συνιστάται προσαρμογή τόσο της δοσολογίας για τη θεραπεία όσο και της δοσολογίας για πρόληψη. Μολονότι δεν συνιστάται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/λεπτό) και ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 ml/λεπτό) νεφρική ανεπάρκεια, ωστόσο συνιστάται προσεκτική ιατρική παρακολούθηση (βλ. κεφ. 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης» - Νεφρική ανεπάρκεια και 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες» - Νεφρική ανεπάρκεια).
• Ηπατική ανεπάρκεια
Βλ. κεφ. 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης».
• Χαμηλό σωματικό βάρος
Αύξηση ως προς την έκθεση στη νατριούχο ενοξαπαρίνη με δόσεις πρόληψης (δίχως προσαρμογή σύμφωνα με το σωματικό βάρος) παρατηρήθηκε σε γυναίκες με χαμηλό βάρος σώματος (< 45 kg) και σε άνδρες με χαμηλό σωματικό βάρος (< 57 kg), γεγονός το οποίο μπορεί να προκαλέσει αυξημένο κίνδυνο αιμορραγιών. Γι αυτό, σε αυτούς τους ασθενείς απαιτείται ιδιαίτερα προσεκτική ιατρική παρακολούθηση (βλ. κεφ. 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες» - Σωματικό βάρος).
• Παρακολούθηση αριθμού αιμοπεταλίων
Υπάρχει κίνδυνος εμφάνισης θρομβοπενίας προκαλούμενης από ηπαρίνες τόσο τις μη κλασματοποιημένες όσο και τις χαμηλού μοριακού βάρους, μέσω αντισωμάτων (τύπου ΙΙ). Η εκδήλωση θρομβοπενίας (τύπου ΙΙ) συνήθως συμβαίνει μεταξύ της 5ης και 21ης ημέρας μετά την έναρξη χορήγησης της νατριούχου ενοξαπαρίνης. Ως εκ τούτου, συνιστάται η μέτρηση του αριθμού αιμοπεταλίων πριν την έναρξη και τακτικά κατά τη διάρκεια της θεραπείας με νατριούχο ενοξαπαρίνη. Πρακτικά, εφόσον παρατηρηθεί επιβεβαιωμένη σημαντική μείωση του αριθμού των αιμοπεταλίων (30 έως 50% της αρχικής τιμής) η θεραπεία με νατριούχο ενοξαπαρίνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και ο ασθενής να τεθεί σε άλλη θεραπευτική αγωγή.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Οι κλινικές μελέτες δεν έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες που θα μπορούσαν να είχαν προκληθεί από αλληλεπίδραση με φάρμακα. Απαιτείται πολύ προσοχή όταν η νατριούχος ενοξαπαρίνη είναι αναγκαίο να χορηγηθεί σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα που δρουν στους μηχανισμούς πήξης του αίματος όπως: Από του στόματος αντιπηκτικά, θρομβολυτικά, συστηματικά στεροειδή, μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, σαλικυλικά, ακετυλοσαλικυλικό οξύ, δεξτράνη, τικλοπιδίνη, κλοπιδογρέλη, άλλα αντιαιμοπεταλιακά συμπεριλαμβανομένων ανταγωνιστών των γλυκοπρωτεϊνών IIb/ IIIa.
4.6 Κύηση και γαλουχία Χρήση κατά την κύηση:
Μελέτες με πειραματόζωα δεν έδωσαν ενδείξεις εμβρυοτοξικότητας ή τερατογένεσης.
Στον αρουραίο που κυοφορεί, η μεταφορά της 35S-enoxaparin sodium μέσω του πλακούντα στο έμβρυο, είναι ελάχιστη.
Στον άνθρωπο δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η νατριούχος ενοξαπαρίνη περνά το φραγμό του πλακούντα κατά το δεύτερο τρίμηνο της κύησης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες για το πρώτο και το τρίτο τρίμηνο.
Καθώς δεν υπάρχουν επαρκείς και καλώς ελεγμένες μελέτες σε εγκύους γυναίκες και λόγω του ότι οι μελέτες στα πειραματόζωα δεν προβλέπουν πάντοτε την ανταπόκριση στον άνθρωπο, αυτό το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν ο ιατρός έχει διαγνώσει σαφή ανάγκη.
Σε μια κλινική μελέτη που διεξήχθη σε εγκύους με προσθετική βαλβίδα καρδιάς και στις οποίες χορηγήθηκε νατριούχος ενοξαπαρίνη (1 mg/kg δύο φορές ημερησίως) για την πρόληψη της θρομβοεμβολής, σε δύο από αυτές τις γυναίκες εμφανίσθηκαν θρόμβοι, με αποτέλεσμα την απόφραξη της βαλβίδας και πρόκληση θανάτου. Σε αυτή την περίπτωση, λόγω έλλειψης πρόσθετης πληροφόρησης σχετικά με τη δοσολογία, την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια
δεν συνιστάται η χρήση της νατριούχου ενοξαπαρίνης σε εγκύους με προσθετική βαλβίδα καρδιάς.
Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλoυχίας:
Στον αρουραίο σε κατάσταση γαλουχίας η συγκέντρωση στο γάλα της 35S-enoxaparin sodium ή των επισημασμένων μεταβολιτών της είναι πολύ χαμηλή.
Δεν είναι γνωστό εάν η αμετάβλητη νατριούχος ενοξαπαρίνη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Η από του στόματος απορρόφηση της νατριούχου ενοξαπαρίνης δεν είναι πιθανή.
Εντούτοις για λόγους προφύλαξης, θα πρέπει να συστήνεται στις μητέρες που βρίσκονται σε κατάσταση γαλουχίας και χορηγείται η νατριούχος ενοξαπαρίνη να αποφεύγουν το θηλασμό.
4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Η νατριούχος ενοξαπαρίνη δεν επιδρά στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
• Αιμορραγικές εκδηλώσεις
Αιμορραγία μπορεί να συμβεί κατά τη θεραπεία με νατριούχο ενοξαπαρίνη σε συνδυασμό με την παρουσία παραγόντων κινδύνου, όπως: Οργανικές βλάβες προδιαθέτουσες σε αιμορραγία, επεμβατικές διαδικασίες ή χρήση φαρμακευτικής αγωγής που επηρεάζει την αιμόσταση (βλ. κεφ. 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»). Θα πρέπει να εξακριβώνεται η προέλευση της αιμορραγίας και να χορηγείται η κατάλληλη αγωγή. Μείζονες αιμορραγίες στις οποίες συμπεριλαμβάνονται οπισθο-περιτοναϊκή και ενδοκρανιακή αιμορραγία έχουν αναφερθεί. Μερικές από αυτές ήταν θανατηφόρες.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νευραξονικών (ριζιτικών) αιματωμάτων κατά τη σύγχρονη χορήγηση νατριούχου ενοξαπαρίνης και ραχιαίας/επισκληρίδιας αναισθησίας ή ραχιαίας παρακέντησης. Αυτά τα περιστατικά οδήγησαν σε διαφόρων βαθμών νευρολογικές διαταραχές συμπεριλαμβανομένης της μακροχρόνιας ή μόνιμης παράλυσης (βλ. κεφ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
• Θρομβοπενία
Ήπια, παροδική, ασυμπτωματική θρομβοπενία έχει αναφερθεί κατά τις πρώτες ημέρες της θεραπείας (τύπου Ι). Σπάνιες περιπτώσεις ανοσο-αλλεργικής θρομβοπενίας με ή χωρίς θρόμβωση έχουν αναφερθεί (τύπου ΙΙ) (βλ. κεφ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση»).
• Τοπικές αντιδράσεις
Δεν εμφανίζονται εκχυμώσεις στο σημείο της ένεσης παρά μόνο κατ εξαίρεση όταν δεν τηρηθεί η σωστή τεχνική.
• Άλλες
Αν και σπάνια, μπορεί να παρατηρηθούν δερματικές (φυσαλιδώδες ερύθημα) ή συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις Ασυμπτωματικές και αναστρέψιμες αυξήσεις στον αριθμό των αιμοπεταλίων και τα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων έχουν αναφερθεί.
4.9 Υπερδοσολογία
Γενικά η απορρόφηση από του στόματος μεγάλης ποσότητας νατριούχου ενοξαπαρίνης δεν πρέπει να έχει σοβαρές συνέπειες, λόγω της χαμηλής απορρόφησης του φαρμάκου από το στομάχι και το έντερο.
Η τυχαία υπέρβαση της δοσολογίας μετά από ενδοφλέβια, εξωσωματική ή υποδόρια χορήγηση μεγάλων δόσεων νατριούχου ενοξαπαρίνης μπορεί να οδηγήσει σε αιμορραγικές επιπλοκές μέσω της αντιπηκτικής δραστικότητας.
Η δραστικότητα αυτή μπορεί να εξουδετερωθεί σε μεγάλο βαθμό με τη χορήγηση βραδείας ενδοφλέβιας ένεσης πρωταμίνης (θειϊκής ή υδροχλωρικής). Η δόση της πρωταμίνης πρέπει να είναι η ίδια με τη χορηγούμενη δόση νατριούχου ενοξαπαρίνης: 1 mg ή 100 αντιηπαρινικές μονάδες πρωταμίνης για την εξουδετέρωση της anti-Ha δραστικότητας που παράγεται από 100 rU νατριούχου ενοξαπαρίνης.
Κάτω από αυτές τις συνθήκες, ακόμη και με μεγάλες δόσεις πρωταμίνης, η antiXa δραστικότητα δεν εξουδετερώνεται ποτέ πλήρως (μέγιστο περίπου: 60%). Με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται η διατήρηση μιας αντιθρομβωτικής δραστικότητας.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ομάδα ηπαρίνης, κωδικός ATC: B01AB05 5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Η νατριούχος ενοξαπαρίνη είναι μια Ηπαρίνη Χαμηλού Μοριακού Βάρους (LMWH) με μέσο μοριακό βάρος 4500 daltons περίπου. Σε in vitro κεκαθαρμένο σύστημα η νατριούχος ενοξαπαρίνη διαθέτει υψηλή anti-Xa δραστικότητα (περίπου 100 IU/mg) και χαμηλή anti-IIa ή αντιθρομβινική δραστικότητα (περίπου 28 IU/mg).
Η μελέτη των φαρμακοδυναμικών παραμέτρων σε υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκε νατριούχος ενοξαπαρίνη σε συγκεντρώσεις από 10.000 έως 20.000 anti-Xa IU/ml (100 έως 200 mg/ml) έδειξε συγκρίσιμες τιμές.
Σε δόσεις για την προφύλαξη των φλεβικών θρομβώσεων, η νατριούχος ενοξαπαρίνη δεν επιδρά σημαντικά στο χρόνο ροής και τις δοκιμασίες ολικής πήξεως, ούτε επηρεάζει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων ή τη σύνδεση του ινωδογόνου με τα αιμοπετάλια.
Κλινικά δεδομένα για τη θεραπεία της ασταθούς στηθάγχης και του μη διατοιχωματικού (non-Q) εμφράγματος του μυοκαρδίου
Σε μια μεγάλη πολυκεντρική μελέτη 3171 ασθενείς οι οποίοι βρίσκονταν σε οξεία φάση ασταθούς στηθάγχης ή non-Q εμφράγματος του μυοκαρδίου τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν σε συνδυασμό με ασπιρίνη (100 έως 325 mg εφάπαξ ημερησίως) είτε 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) νατριούχου ενοξαπαρίνης υποδορίως κάθε 12 ώρες, είτε μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη ενδοφλεβίως, δοσολογικά ρυθμιζόμενη με βάση το χρόνο ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης ^ΡΤΤ). Οι ασθενείς βρίσκονταν υπό θεραπεία στο νοσοκομείο το λιγότερο
για 2 ημέρες και το περισσότερο 8 ημέρες, έως ότου επιτευχθεί κλινική σταθεροποίηση, επαναγγείωση ή έξοδος από το νοσοκομείο. Οι ασθενείς βρίσκονταν σε παρακολούθηση για χρονικό διάστημα 30 ημερών. Η νατριούχος ενοξαπαρίνη σε σχέση με την ηπαρίνη ελάττωσε σημαντικά τη συχνότητα εμφάνισης της υποτροπιάζουσας στηθάγχης, του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του θανάτου, με ελάττωση του σχετικού κινδύνου κατά 16,2% τη 14η ημέρα, η οποία διατηρήθηκε κατά την περίοδο των 30 ημερών. Επιπλέον, λιγότεροι ασθενείς της ομάδας της νατριούχου ενοξαπαρίνης υπέστησαν επαναγγείωση είτε με διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική των στεφανιαίων (PTCA) ή αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα (CABG) (ελάττωση σχετικού κινδύνου 15,8% την 30η ημέρα).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
α. Γενικά χαρακτηριστικά
Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της νατριούχου ενοξαπαρίνης μελετήθηκαν αρχικά όσον αφορά στη χρονική διάρκεια της anti-Xa δραστικότητας στο πλάσμα καθώς επίσης και της anti- Ha δραστικότητας στο συνιστώμενο δοσολογικό εύρος μετά την εφάπαξ και επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση όπως και μετά την εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση.
Ο ποσοτικός προσδιορισμός των φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων της anti-Xa και anti-Ha δραστικότητας πραγματοποιήθηκε με την αξιολογημένη αμιδολυτική μέθοδο με ειδικά υποστρώματα και ένα βαθμονομημένο πρότυπο της ενοξαπαρίνης έναντι του διεθνούς πρότυπου για ΧΜΒΗ (NIBSC).
• Βιοδιαθεσιμότητα και απορρόφηση:
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της νατριούχου ενοξαπαρίνης μετά από υποδόρια χορήγηση με βάση την anti-Xa δραστικότητα είναι σχεδόν 100%. Σε υγιείς εθελοντές ο όγκος της ένεσης και η συγκέντρωση της δόσης πάνω από το εύρος των 10.000 έως 20.000 anti-Xa IU/ml (100 έως 200 mg/ml) δεν επηρεάζουν τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους.
Η μέση μέγιστη τιμή της anti-Xa δραστικότητας στο πλάσμα παρατηρείται 3 έως 5 ώρες μετά την υποδόρια ένεση και προσεγγίζει περίπου τις 0,2, 0,4 1,0 και 1,3 anti-Xa IU/ml μετά την εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 2000, 4000 anti-Xa IU, 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) και 150 anti-Xa IU/kg (1,5 mg/kg) δόσεων, αντιστοίχως.
Φαίνεται ότι η φαρμακοκινητική της ενοξαπαρίνης είναι γραμμική ως προς τα συνιστώμενα δοσολογικά σχήματα. Η μεταβλητότητα που παρουσιάζεται μεταξύ των ασθενών είναι χαμηλή. Μετά την υποδόρια χορήγηση επαναλαμβανόμενων δόσεων των 4000 anti-Xa IU (40 mg) εφάπαξ ημερησίως όπως και 150 anti-Xa IU/kg (1,5 mg/kg) εφάπαξ την ημέρα σε υγιείς εθελοντές, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται τη 2η ημέρα με κατά μέσο όρο ρυθμό έκθεσης 15% περίπου υψηλότερο εκείνου που παρουσιάζεται μετά την εφάπαξ δόση. Τα επίπεδα της δραστικότητας της ενοξαπαρίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση προβλέπονται ικανοποιητικά από τη φαρμακοκινητική της εφάπαξ δόσης. Μετά την επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) δύο φορές ημερησίως η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται την 3η-4η ημέρα με μέση έκθεση περίπου 65% υψηλότερη εκείνης που παρατηρείται μετά την εφάπαξ δόση, ενώ οι μέσες μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις είναι 1,2 και 0,52 IU/ml, αντίστοιχα. Βασιζόμενοι στη φαρμακοκινητική της νατριούχου ενοξαπαρίνς, αυτή η διαφορά στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι αναμενόμενη και εντός του θεραπευτικού εύρους.
Μετά την υποδόρια χορήγηση η anti-Ha δραστικότητα στο πλάσμα είναι περίπου 10 φορές μικρότερη από ό,τι η anti-Xa δραστικότητα. Η μέση μέγιστη anti-IIa δραστικότητα παρατηρείται περίπου 3-4 ώρες μετά την υποδόρια χορήγηση και ανέρχεται στα 0,13 IU/ml και 0,19 IU/ml, αντίστοιχα μετά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) δύο φορές ημερησίως και 150 anti-Xa IU/kg (1,5 mg/kg) εφάπαξ ημερησίως.
• Κατανομή:
Ο όγκος κατανομής για την anti-Xa δραστικότητα της νατριούχου ενοξαπαρίνης είναι περίπου 5 λίτρα και βρίσκεται πολύ κοντά στον όγκο του αίματος.
• Μεταβολισμός και απομάκρυνση:
Η νατριούχος ενοξαπαρίνη είναι ουσία χαμηλής κάθαρσης με μέση anti-Xa κάθαρση στο πλάσμα 0,74 l/ώρα μετά την ενδοφλέβια έγχυση, διάρκειας 6 ωρών, 150 anti-Xa IU/kg (1,5 mg/kg).
H αποβολή παρουσιάζεται μονοφασική, ενώ ο χρόνος ημιζωής ανέρχεται σε 4 ώρες περίπου μετά την εφάπαξ υποδόρια δόση και σε 7 ώρες περίπου με τις επαναλαμβανόμενες δόσεις.
Η νατριούχος ενοξαπαρίνη μεταβολίζεται κυρίως στο ήπαρ με αποσουλφυδριλίωση και/ή αποπολυμερισμό προς χαμηλότερου μοριακού βάρους κλάσματα, τα οποία διαθέτουν αρκετά ελαττωμένη βιολογική δραστικότητα. Η νεφρική κάθαρση των ενεργών κλασμάτων αντιπροσωπεύει το 10% περίπου της χορηγηθείσας δόσης ενώ η ολική νεφρική κάθαρση των ενεργών και μη ενεργών κλασμάτων αντιπροσωπεύει το 40% της δόσης.
β. Χαρακτηριστικά σε ειδικές κατηγορίες πληθυσμού
Ηλικιωμένοι
Με βάση τα αποτελέσματα που προέκυψαν μετά την ανάλυση πληθυσμού ως προς τη φαρμακοκινητική, το φαρμακοκινητικό προφίλ της νατριούχου ενοξαπαρίνης δεν διαφέρει σε ηλικιωμένα άτομα συγκρινόμενο με εκείνο των νεότερων ατόμων εφόσον είναι φυσιολογική η νεφρική λειτουργία. Ωστόσο, επειδή είναι γνωστό ότι η νεφρική λειτουργία μειώνεται με την πάροδο της ηλικίας, οι ηλικιωμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν ελαττωμένη αποβολή της νατριούχου ενοξαπαρίνης (βλ. κεφ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση» - Προφυλάξεις: Αιμορραγία σε ηλικιωμένους, 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης» - Ηλικιωμένοι και 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες» - Νεφρική ανεπάρκεια).
Νεφρική ανεπάρκεια
Παρατηρήθηκε γραμμική σχέση μεταξύ της anti-Xa κάθαρσης στο πλάσμα και της κάθαρσης της κρεατινίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση, γεγονός το οποίο καταδεικνύει μειωμένη κάθαρση της νατριούχου ενοξαπαρίνης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Η anti-Xa έκθεση που αντιπροσωπεύεται από την AUC, σε σταθεροποιημένη κατάσταση, είναι οριακά αυξημένη σε ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 50-80 ml/λεπτό) και μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30-50 ml/λεπτό) νεφρική ανεπάρκεια μετά από επαναλαμβανόμενες υποδόριες χορηγήσεις 4000 anti-Xa IU (40 mg) εφάπαξ ημερησίως. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/λεπτό), η AUC σε σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε σημαντικά, κατά μέσο όρο 65% μετά τις επαναλαμβανόμενες υποδόριες χορηγήσεις δόσεων 4000 anti-Xa IU (40 mg) εφάπαξ ημερησίως (βλ. κεφ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση» - Νεφρική ανεπάρκεια και 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης» - Νεφρική ανεπάρκεια).
Σωματικό βάρος
Μετά την επαναλαμβανόμενη υποδόρια χορήγηση 150 anti-Xa IU/kg (1,5 mg/kg) εφάπαξ ημερησίως, η μέση AUC της anti-Xa δραστικότητας είναι οριακά υψηλότερη, στη σταθεροποιημένη κατάσταση, σε παχύσαρκους υγιείς εθελοντές (δείκτης μυϊκής μάζας 30-48 kg/m2) συγκρινόμενη με εκείνη των μη παχύσαρκων μαρτύρων, ενώ η Αωαχ δεν παρουσιάζεται αυξημένη. Σε παχύσαρκα άτομα μετά την υποδόρια χορήγηση παρουσιάζεται χαμηλότερη κάθαρση, προσαρμοζόμενη στο σωματικό βάρος.
Όταν χορηγήθηκε δόση η οποία δεν είχε προσαρμοσθεί στο σωματικό βάρος, βρέθηκε μετά την εφάπαξ υποδόρια χορήγηση των 4000 anti-Xa IU (40 mg) ότι η anti-Xa έκθεση είναι 50% υψηλότερη σε γυναίκες χαμηλού σωματικού βάρους (< 45 kg) και 27% υψηλότερη σε άνδρες με χαμηλό βάρος σώματος (< 57 kg) σε σύγκριση με την ομάδα μαρτύρων με φυσιολογικό σωματικό βάρος (βλ. 4.4 «Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις και ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση» - Προφυλάξεις: Χαμηλό σωματικό βάρος).
Αιμοδιύλιση
Σε μια μελέτη, μετά την εφάπαξ ενδοφλέβια χορήγηση 25 ή 50 anti-Xa IU/kg ( 0,25 ή 0,50 mg/kg), ο ρυθμός αποβολής φάνηκε ότι ήταν ανάλογος, ενώ η AUC ήταν 2πλάσια έναντι εκείνης της ομάδας μαρτύρων.
5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια
Δεν εφαρμόζεται.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Ενέσιμο ύδωρ, nitrogen (as protector).
6.2 Ασυμβατότητες
Να μην αναμιγνύεται με άλλα προϊόντα.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσεται σε θερμοκρασία περιβάλλοντος που να μην υπερβαίνει τους 25 °C.
Οι προγεμισμένες σύριγγες δεν πρέπει να καταψύχονται.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
CLEXANE 2000 anti-Xa IU/0,2 ml (20 mg/0,2 ml): Κουτί που περιέχει 2 προγεμισμένες σύριγγες των 0,2 ml σε συσκευασία blister.
CLEXANE 4000 anti-Xa IU/0,4 ml (40 mg/0,4 ml): Κουτί που περιέχει 2 προγεμισμένες σύριγγες των 0,4 ml σε συσκευασία blister.
CLEXANE 6000 anti-Xa IU/0,6 ml (60 mg/0,6 ml): Κουτί που περιέχει 2 προγεμισμένες σύριγγες των 0,6 ml σε συσκευασία blister.
CLEXANE 8000 anti-Xa IU/0,8 ml (80 mg/0,8 ml): Κουτί που περιέχει 2 προγεμισμένες σύριγγες των 0,8 ml σε συσκευασία blister.
6.6 Οδηγίες χρήσης / χειρισμού
Βλ. λήμμα 4.2 «Δοσολογία και τρόπος χορήγησης».
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sanofi-aventis AEBE Λεωφ. Συγγρού 348 Κτήριο Α 176 74 Καλλιθέα - Αθήνα
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
CLEXANE 2000 anti-Xa IU/0,2 ml (20 mg/0,2 ml): 11175/20.02.2008
CLEXANE 4000 anti-Xa IU/0,4 ml (40 mg/0,4 ml): 11176/20.02.2008
CLEXANE 6000 anti-Xa IU/0,6 ml (60 mg/0,6 ml): 11177/20.02.2008
CLEXANE 8000 anti-Xa IU/0,8 ml (80 mg/0,8 ml): 11178/20.02.2008
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
CLEXANE 2000 anti-Xa IU/0,2 ml (20 mg/0,2 ml): 19.10.1988
CLEXANE 4000 anti-Xa IU/0,4 ml (40 mg/0,4 ml): 19.10.1988
CLEXANE 6000 anti-Xa IU/0,6 ml (60 mg/0,6 ml): 26.10.1993
CLEXANE 8000 anti-Xa IU/0,8 ml (80 mg/0,8 ml): 26.10.1993

Η σελίδα έχει εώς τώρα

Επισκέπτες


Δείτε Επίσης :


Υπερηχογραφική Παρακολούθηση Φυσιολογικού Κύκλου Και Επιβεβαίωση Ωορρηξίας

Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών

 

Ναπροξένη Naprosyn Και Εγκυμοσύνη

Αζαθειοπρίνη Azathioprine IMURAN και Εγκυμοσύνη

Plaquenil Hydroxychloroquine Και Εγκυμοσύνη

Alprazolam_Xanax_Αλπραζολάμη Και Εγκυμοσύνη

aerius_desloratadine_δεσλοραταδίνη Και Εγκυμοσύνη

Φλουκοναζόλη Και Εγκυμοσύνη

Zovirax Και Εγκυμοσύνη


[ Επικοινωνία ] [ Αρχή Σελίδας ] [ Sitemap ]

[ Find Us On Google Maps ]